Novo vyvinuté peptidy by mohli zabrániť kríze superbaktérií

Novo vyvinuté peptidy by mohli zabrániť kríze superbaktérií

Infekcie multirezistentnými (MDR) organizmami, ako sú Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus faecium, Escherichia coli (patogén ESKAPEE), Staphylococcus aureus, Enterobacter spp. a Acinetobacter baumannii predstavujú významnú hrozbu pre verejné zdravie pre globálnu populáciu. V súčasnosti však nie sú dostupné žiadne lieky, ktoré by účinne odolávali organizmom MDR.

štúdium: Skonštruovaný peptid PLG0206 prekonáva obmedzenia náročnej triedy antimikrobiálnych liekov.Zdroj obrázkov: Christoph Burgstedt / Shutterstock.com

pozadia

Od objavu karbapenémov uplynulo takmer štyridsať rokov. Napriek účinnosti týchto antibiotík však stále pretrváva naliehavá potreba nových a účinných antimikrobiálnych činidiel, ktoré môžu účinne bojovať proti mikroorganizmom odolným voči antibiotikám.

Prirodzene sa vyskytujúce antimikrobiálne peptidy (AMP) preukázali vnútorné obranné mechanizmy proti mnohým druhom. Nedostatočný klinický vývoj AMP sa pripisuje ich toxicite, obmedzenej aktivite in vivo, nedostatku systémovej aktivity a suboptimálnym farmakokinetickým (PK) vlastnostiam.

Nedávna Plus jeden Štúdia uvádza vývoj syntetického antibakteriálneho peptidu (PLG0206), predtým známeho ako WLBU2. Novo vyvinutý PLG0206 je aminokyselinový peptid zložený zo zvyškov valínu, arginínu a tryptofánu, ktorý zaisťuje maximálnu väzbu a interakciu s bakteriálnou membránou a minimálnu toxicitu. Predchádzajúci výskum ukázal, že PLG0206 je účinný proti širokému spektru patogénov, vrátane najsilnejšieho biofilmu S. aureus a P. aeruginosa.

O štúdiu

Súčasná štúdia predpokladala, že PLG0206 môže byť účinný proti infekciám spôsobeným baktériami MDR. Všetky predklinické hodnotenia PLG0206, ako aj súvisiace hodnotenia in vitro a in vivo boli tiež zahrnuté do súčasnej štúdie. Tento dôkaz podporil tvrdenie, že táto antimikrobiálna zlúčenina bola aktívnym antibakteriálnym činidlom, ktoré by mohlo prekonať obmedzenia spojené s dostupnými komerčnými a experimentálnymi antibiotikami.

Väčšina konvenčných antibiotík stráca svoju účinnosť proti bakteriálnym biofilmom v porovnaní s planktónovými bunkami. S ohľadom na toto obmedzenie táto štúdia využila veľkú knižnicu klinických izolátov patogénov ESKAPEE na určenie, či má PLG0206 rýchlu, širokospektrálnu baktericídnu aktivitu proti grampozitívnym aj gramnegatívnym MDR patogénom v štádiu biofilmu aj planktónu.

Hlavnou výhodou PLG0206 je jeho racionálny dizajn, ktorý mu umožňuje prekonať mnohé nedostatky spojené s konvenčnými antibiotikami a AMP, vrátane nedostatku antibiofilmovej aktivity a rezistencie patogénov.

Výsledky štúdie

Experimenty in vivo s použitím rôznych zvieracích modelov ukázali, že PLG0206 bol účinný proti infekciám s MDR. Napríklad veľký zvierací model infekcie periprotetických kĺbov (PJI) demonštroval účinnosť PLG0206 pri znižovaní infekcií S. aureus na báze biofilmu. Podobné výsledky sa získali na myšom modeli uropatogénnej infekcie močových ciest E. coli (TUI) liečenej PLG0206.

Experimenty na zvieracom modeli tiež preukázali nízky toxický profil pre systémové a lokálne použitie PLG0206. Veľká štúdia na zvieracom modeli PJI u králikov potvrdila schopnosť PLG0206 udržiavať aktivitu spojenú s biofilmom bez zjavnej toxicity. Je pozoruhodné, že všetky zvieratá vykazovali zvýšené prežitie po jedinom ošetrení PLG0206 po infekcii S. aureus.

Myší model odhalil, že systematické podávanie PLG0206 by mohlo účinnejšie znížiť bakteriálne zaťaženie v močovom mechúre aj v obličkách v porovnaní s kontrolou antibiotikami. Okrem toho sa zistilo, že PLG0206 je bezpečný a dobre tolerovaný u ľudí, ktorí dostali liek intravenózne (IV). Táto klinická štúdia odhalila lineárne PK charakteristiky s priemerným terminálnym polčasom v rozmedzí od 6,5 do 11,2 hodín, keď sa podávali jednorazové intravenózne dávky v rozmedzí od 0,05 do 1 mg/kg.

V porovnaní s grampozitívnymi baktériami majú gramnegatívne baktérie väčšiu pravdepodobnosť vzniku rezistencie na antibiotiká. V štúdiách frekvencie spontánnych mutácií (SMF) zvýšené hodnoty MIC PLG0206 naznačovali, že grampozitívne patogény neprodukovali spontánne mutanty; To však nebol prípad P. aeruginosa.

Zistilo sa, že optimálna koncentrácia PLG0206 účinne redukuje kolónie P. aeruginosa, čím inhibuje vývoj spontánnych mutantov. Nanešťastie dostupné antimikrobiálne chemoterapeutické činidlá nie sú schopné eliminovať tvrdohlavé biofilmy. Vedci v súčasnosti skúmajú mechanizmus spojený s rezistenciou PLG0206 voči P. aeruginosa.

Závery

Zistilo sa, že PLG0206 má široké spektrum a rýchlu baktericídnu aktivitu proti mikróbom ESKAPEE MDR. Okrem toho sa zistilo, že toto baktericídne činidlo je účinné proti biofilmovým aj planktónovým rastovým formám. In vitro a in vivo hodnotenie PLG0206 podporilo jeho klinický vývoj a zdôraznilo dôležitosť peptidov ako terapeutických činidiel.

Referencia:

• Huang, DB, Brothers, KM, Mandell, JB, et al. (2022) Das konstruierte Peptid PLG0206 überwindet die Einschränkungen einer anspruchsvollen antimikrobiellen Wirkstoffklasse. PLUS EINS 17(9); e0274815. doi:10.1371/journal.pone.0274815