Na novo razviti peptidi bi lahko preprečili krizo superbakterij

Na novo razviti peptidi bi lahko preprečili krizo superbakterij

Okužbe z organizmi, odpornimi na več zdravil (MDR), kot so Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus faecium, Escherichia coli (patogen ESKAPEE), Staphylococcus aureus, Enterobacter spp. in Acinetobacter baumannii predstavljajo veliko nevarnost za javno zdravje svetovnega prebivalstva. Vendar trenutno ni na voljo nobenih zdravil, ki bi se lahko učinkovito uprla mikroorganizmom MDR.

študija: Konstruirani peptid PLG0206 premaga omejitve zahtevnega razreda protimikrobnih zdravil.Vir slike: Christoph Burgstedt / Shutterstock.com

ozadje

Skoraj štirideset let je minilo od odkritja karbapenemov. Kljub učinkovitosti teh antibiotikov pa ostaja nujna potreba po novih in učinkovitih protimikrobnih sredstvih, ki se lahko učinkovito borijo proti mikroorganizmom, odpornim na antibiotike.

Naravno prisotni protimikrobni peptidi (AMP) so pokazali intrinzične obrambne mehanizme proti številnim vrstam. Pomanjkanje kliničnega razvoja AMP je bilo pripisano njihovi toksičnosti, omejeni aktivnosti in vivo, pomanjkanju sistemske aktivnosti in suboptimalnim farmakokinetičnim (PK) lastnostim.

Nedavno Plus ena Študija poroča o razvoju sintetičnega antibakterijskega peptida (PLG0206), prej znanega kot WLBU2. Novo razviti PLG0206 je aminokislinski peptid, sestavljen iz ostankov valina, arginina in triptofana, ki zagotavlja maksimalno vezavo in interakcijo z bakterijsko membrano ter minimalno toksičnost. Prejšnje raziskave so pokazale, da je PLG0206 učinkovit proti širokemu spektru patogenov, vključno z najmočnejšim biofilmom S. aureus in P. aeruginosa.

O študiju

Sedanja študija je domnevala, da je PLG0206 lahko učinkovit proti okužbam, ki jih povzročajo bakterije MDR. V trenutno študijo so bile vključene tudi vse predklinične ocene PLG0206 ter povezane ocene in vitro in in vivo. Ti dokazi so podprli trditev, da je bila ta protimikrobna spojina aktivno protibakterijsko sredstvo, ki bi lahko premagalo omejitve, povezane z razpoložljivimi komercialnimi in eksperimentalnimi antibiotiki.

Večina običajnih antibiotikov izgubi svojo učinkovitost proti bakterijskim biofilmom v primerjavi s planktonskimi celicami. Ob upoštevanju te omejitve je ta študija uporabila veliko knjižnico kliničnih izolatov patogenov ESKAPEE, da bi ugotovila, ali ima PLG0206 hitro baktericidno delovanje širokega spektra proti tako po Gramu pozitivnim kot po Gramu negativnim MDR patogenom na stopnjah rasti biofilma in planktona.

Glavna prednost PLG0206 je njegova racionalna zasnova, ki mu omogoča premagovanje številnih pomanjkljivosti, povezanih z običajnimi antibiotiki in AMP, vključno s pomanjkanjem delovanja proti biofilmu in odpornosti proti patogenom.

Rezultati študije

Poskusi in vivo z uporabo različnih živalskih modelov so pokazali, da je PLG0206 učinkovit proti okužbam z MDR. Na primer, velik živalski model okužbe periprostetičnega sklepa (PJI) je pokazal učinkovitost PLG0206 pri zmanjševanju okužb s S. aureus na osnovi biofilma. Podobni rezultati so bili pridobljeni pri mišjem modelu uropatogene okužbe sečil E. coli (TUI), zdravljenih s PLG0206.

Poskusi na živalskem modelu so prav tako pokazali nizek toksičen profil za sistemsko in lokalno uporabo PLG0206. Obsežna študija PJI na živalskem modelu pri kuncih je potrdila sposobnost PLG0206, da vzdržuje aktivnost, povezano z biofilmom, brez očitne toksičnosti. Predvsem so vse živali pokazale povečano preživetje po enkratnem zdravljenju s PLG0206 po okužbi s S. aureus.

Mišji model je pokazal, da lahko sistematično dajanje PLG0206 učinkoviteje zmanjša bakterijsko obremenitev tako v mehurju kot v ledvicah v primerjavi z nadzorom antibiotikov. Poleg tega je bilo ugotovljeno, da je PLG0206 varen in dobro prenašan pri ljudeh, ki so zdravilo prejeli intravenozno (IV). Ta klinična študija je pokazala linearne farmakokinetične značilnosti s povprečnim končnim razpolovnim časom v razponu od 6,5 do 11,2 ure, ko so dajali enkratne intravenske odmerke v razponu od 0,05 do 1 mg/kg.

V primerjavi z gram-pozitivnimi bakterijami obstaja večja verjetnost, da bodo gram-negativne bakterije razvile odpornost na antibiotike. V študijah pogostosti spontanih mutacij (SMF) so povišane vrednosti MIK PLG0206 pokazale, da po Gramu pozitivni patogeni niso proizvedli spontanih mutantov; Vendar to ni veljalo za P. aeruginosa.

Ugotovljeno je bilo, da optimalna koncentracija PLG0206 učinkovito zmanjšuje kolonije P. aeruginosa in tako zavira razvoj spontanih mutantov. Na žalost razpoložljiva protimikrobna kemoterapevtska sredstva ne morejo odstraniti trdovratnih biofilmov. Znanstveniki trenutno raziskujejo mehanizem, povezan z odpornostjo PLG0206 na P. aeruginosa.

Sklepi

Ugotovljeno je bilo, da ima PLG0206 širok spekter in hitro baktericidno delovanje proti mikrobom ESKAPEE MDR. Poleg tega je bilo ugotovljeno, da je to baktericidno sredstvo učinkovito proti biofilmu in planktonskim rastnim oblikam. In vitro in in vivo vrednotenje PLG0206 je podprlo njegov klinični razvoj in poudarilo pomen peptidov kot terapevtskih sredstev.

Referenca:

• Huang, DB, Brothers, KM, Mandell, JB, et al. (2022) Das konstruierte Peptid PLG0206 überwindet die Einschränkungen einer anspruchsvollen antimikrobiellen Wirkstoffklasse. PLUS EINS 17(9); e0274815. doi:10.1371/journal.pone.0274815