Nyutvecklade peptider kan förhindra superbug-krisen

Nyutvecklade peptider kan förhindra superbug-krisen

Infektioner med multiresistenta (MDR) organismer som Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus faecium, Escherichia coli (ESKAPEE patogen), Staphylococcus aureus, Enterobacter spp. och Acinetobacter baumannii utgör ett betydande hot mot folkhälsan för den globala befolkningen. Men det finns för närvarande inga läkemedel tillgängliga som effektivt kan motstå MDR-organismer.

Studera: Den konstruerade peptiden PLG0206 övervinner begränsningarna hos en utmanande klass av antimikrobiella läkemedel.Bildkälla: Christoph Burgstedt / Shutterstock.com

bakgrund

Nästan fyrtio år har gått sedan upptäckten av karbapenemer. Men trots effektiviteten av dessa antibiotika finns det fortfarande ett akut behov av nya och effektiva antimikrobiella medel som effektivt kan bekämpa antibiotikaresistenta mikroorganismer.

Naturligt förekommande antimikrobiella peptider (AMP) har visat inneboende försvarsmekanismer mot många arter. Avsaknaden av klinisk utveckling av AMP har tillskrivits deras toxicitet, begränsade in vivo-aktivitet, avsaknad av systemisk aktivitet och suboptimala farmakokinetiska (PK) egenskaper.

En nyligen Plus en Studien rapporterar utvecklingen av en syntetisk antibakteriell peptid (PLG0206), tidigare känd som WLBU2. Den nyutvecklade PLG0206 är en aminosyrapeptid som består av valin-, arginin- och tryptofanrester, vilket säkerställer maximal bindning och interaktion med bakteriemembranet och minimal toxicitet. Tidigare forskning har visat att PLG0206 är effektivt mot ett brett spektrum av patogener, inklusive den starkaste S. aureus-biofilmen och P. aeruginosa.

Om studien

Den aktuella studien antog att PLG0206 kan vara effektivt mot infektioner orsakade av MDR-bakterier. Alla prekliniska utvärderingar av PLG0206 samt associerade in vitro och in vivo utvärderingar inkluderades också i den aktuella studien. Dessa bevis stödde påståendet att denna antimikrobiella förening var ett aktivt antibakteriellt medel som kunde övervinna begränsningarna förknippade med tillgängliga kommersiella och experimentella antibiotika.

De flesta konventionella antibiotika förlorar sin effektivitet mot bakteriella biofilmer jämfört med planktonceller. Med denna begränsning i åtanke använde den föreliggande studien ett stort kliniskt isolatbibliotek av ESKAPEE-patogener för att avgöra om PLG0206 har snabb, brett spektrum bakteriedödande aktivitet mot både Gram-positiva och Gram-negativa MDR-patogener i både biofilm- och planktontillväxtstadierna.

Den största fördelen med PLG0206 är dess rationella design, som gör att den kan övervinna många brister i samband med konventionella antibiotika och AMP, inklusive brist på anti-biofilmaktivitet och patogenresistens.

Studieresultat

In vivo-experiment med användning av olika djurmodeller visade att PLG0206 var effektivt mot MDR-infektioner. Till exempel visade en stor djurmodell av periprostetisk ledinfektion (PJI) effektiviteten av PLG0206 för att minska biofilmbaserade S. aureus-infektioner. Liknande resultat erhölls i en musmodell av uropatogen E. coli urinvägsinfektion (TUI) behandlad med PLG0206.

Djurmodellbaserade experiment visade också en låg toxisk profil för systemisk och lokal användning av PLG0206. En stor PJI-djurmodellstudie på kaniner bekräftade förmågan hos PLG0206 att upprätthålla biofilmassocierad aktivitet utan uppenbar toxicitet. Noterbart visade alla djur ökad överlevnad efter en enda behandling med PLG0206 efter S. aureus-infektion.

En musmodell avslöjade att systematisk administrering av PLG0206 mer effektivt kunde minska bakteriebelastningen i både urinblåsan och njurarna jämfört med antibiotikakontroll. Dessutom visade sig PLG0206 vara säker och väl tolererad hos personer som fick läkemedlet intravenöst (IV). Denna kliniska studie visade linjära farmakokinetiska egenskaper med en genomsnittlig terminal halveringstid från 6,5 till 11,2 timmar när enstaka intravenösa doser från 0,05 till 1 mg/kg administrerades.

Jämfört med gram-positiva bakterier är gram-negativa bakterier mer benägna att utveckla antibiotikaresistens. I studier med spontan mutationsfrekvens (SMF) indikerade förhöjda PLG0206 MIC-värden att grampositiva patogener inte producerade spontana mutanter; Detta var dock inte fallet för P. aeruginosa.

En optimal koncentration av PLG0206 visade sig effektivt reducera P. aeruginosa-kolonier, och därigenom hämma utvecklingen av spontana mutanter. Tyvärr kan tillgängliga antimikrobiella kemoterapeutiska medel inte eliminera envisa biofilmer. Forskare undersöker för närvarande mekanismen förknippad med PLG0206-resistens mot P. aeruginosa.

Slutsatser

PLG0206 visade sig ha brett spektrum och snabb bakteriedödande aktivitet mot ESKAPEE MDR-mikrober. Dessutom visade sig detta bakteriedödande medel vara effektivt mot både biofilm och planktoniska tillväxtformer. In vitro- och in vivo-utvärderingen av PLG0206 stödde dess kliniska utveckling och lyfte fram vikten av peptider som terapeutiska medel.

Hänvisning:

• Huang, DB, Brothers, KM, Mandell, JB, et al. (2022) Das konstruierte Peptid PLG0206 überwindet die Einschränkungen einer anspruchsvollen antimikrobiellen Wirkstoffklasse. PLUS EINS 17(9); e0274815. doi:10.1371/journal.pone.0274815