新开发的肽可以预防超级细菌危机

新开发的肽可以预防超级细菌危机

多重耐药 (MDR) 微生物感染，例如肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、屎肠球菌、大肠杆菌（ESKAPEE 病原体）、金黄色葡萄球菌、肠杆菌属。鲍曼不动杆菌对全球人口构成重大公共卫生威胁。然而，目前还没有可以有效抵抗MDR微生物的药物。

学习： 工程肽 PLG0206 克服了具有挑战性的抗菌药物类别的局限性。图片来源：Christoph Burgstedt / Shutterstock.com

背景

自从发现碳青霉烯类以来，已经过去了近四十年。 然而，尽管这些抗生素有效，但仍然迫切需要能够有效对抗抗生素抗性微生物的新型有效抗菌剂。

天然存在的抗菌肽（AMP）已被证明具有针对多种物种的内在防御机制。 AMP 缺乏临床开发的原因是其毒性、体内活性有限、缺乏全身活性以及药代动力学 (PK) 特性欠佳。

最近的一张 加一 研究报告开发了一种合成抗菌肽 (PLG0206)，以前称为 WLBU2。 新开发的PLG0206是一种由缬氨酸、精氨酸和色氨酸残基组成的氨基酸肽，确保与细菌膜的最大结合和相互作用以及最小的毒性。 先前的研究表明，PLG0206 可有效对抗多种病原体，包括最强的金黄色葡萄球菌生物膜和铜绿假单胞菌。

关于该研究

目前的研究假设 PLG0206 可能有效对抗 MDR 细菌引起的感染。 PLG0206 的所有临床前评估以及相关的体外和体内评估也包含在当前研究中。 该证据支持这种抗菌化合物是一种活性抗菌剂的说法，可以克服与现有商业和实验抗生素相关的局限性。

与浮游细胞相比，大多数传统抗生素失去了对抗细菌生物膜的有效性。 考虑到这一局限性，本研究利用 ESKAPEE 病原体的大型临床分离库来确定 PLG0206 是否在生物膜和浮游生长阶段对革兰氏阳性和革兰氏阴性 MDR 病原体具有快速、广谱的杀菌活性。

PLG0206的主要优点是其合理的设计，这使得它能够克服与传统抗生素和AMP相关的许多缺点，包括缺乏抗生物膜活性和病原体抵抗力。

研究结果

使用各种动物模型的体内实验表明，PLG0206 可有效抵抗 MDR 感染。 例如，大型动物假体周围感染 (PJI) 模型证明了 PLG0206 在减少基于生物膜的金黄色葡萄球菌感染方面的有效性。 在用 PLG0206 治疗的尿路致病性大肠杆菌尿路感染 (TUI) 小鼠模型中也获得了类似的结果。

基于动物模型的实验还证明了 PLG0206 的全身和局部使用的低毒性。 一项针对兔子的大型 PJI 动物模型研究证实了 PLG0206 能够维持生物膜相关活性而无明显毒性。 值得注意的是，所有动物在金黄色葡萄球菌感染后用 PLG0206 进行单次治疗后均表现出存活率增加。

小鼠模型显示，与抗生素对照相比，系统施用 PLG0206 可以更有效地减少膀胱和肾脏中的细菌负荷。 此外，PLG0206 对于静脉注射 (IV) 药物的患者来说是安全的且耐受性良好。 这项临床研究揭示了线性 PK 特征，当单次静脉注射 0.05 至 1 mg/kg 剂量时，平均终末半衰期为 6.5 至 11.2 小时。

与革兰氏阳性菌相比，革兰氏阴性菌更容易产生抗生素耐药性。 在自发突变频率（SMF）研究中，PLG0206 MIC值升高表明革兰氏阳性病原体不会产生自发突变体； 然而，铜绿假单胞菌的情况并非如此。

发现 PLG0206 的最佳浓度可有效减少铜绿假单胞菌菌落，从而抑制自发突变体的发展。 不幸的是，现有的抗菌化疗药物无法消除顽固的生物膜。 科学家目前正在研究PLG0206对铜绿假单胞菌的耐药机制。

结论

PLG0206被发现对ESKAPEE MDR微生物具有广谱和快速的杀菌活性。 此外，这种杀菌剂被发现对生物膜和浮游生长形式均有效。 PLG0206 的体外和体内评估支持了其临床开发，并强调了肽作为治疗剂的重要性。

参考：

• Huang, DB, Brothers, KM, Mandell, JB, et al. (2022) Das konstruierte Peptid PLG0206 überwindet die Einschränkungen einer anspruchsvollen antimikrobiellen Wirkstoffklasse. PLUS EINS 17(9); e0274815. doi:10.1371/journal.pone.0274815