Der Fall des schlechten Placebos

Während Studien manchmal zu fehlerhaften Schlussfolgerungen kommen, können Forscher helfen, die Aufzeichnungen zu korrigieren.

Wenn es um klinische Forschung geht, ist die leistungsstärkste Art von Studie eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie.

Aber selbst eine gut konzipierte Studie kann zu fragwürdigen Ergebnissen führen. Die jüngste Nachverfolgung einer kardiovaskulären Studie aus dem Jahr 2019 mit dem Namen REDUCE-IT ist ein Beispiel, das eine großartige Lektion bietet. Während innovative Behandlungen im Mittelpunkt vieler klinischer Studien wie dieser stehen, ist die Wahl des Placebos ebenfalls entscheidend.

Was machte dies zu einer aussagekräftigen Studie?

Bei dieser Art von Studie werden die Probanden nach dem Zufallsprinzip zwei Gruppen zugeordnet: Eine Gruppe erhält die zu bewertende Behandlung (z. B. ein neues Medikament), während die andere Gruppe eine Scheinbehandlung namens Placebo erhält.

Weder Studienteilnehmer noch Forscher wissen, wer eine aktive Behandlung und wer ein Placebo erhält. Das heißt, sie sind beide blind für die Gruppenzuordnung – deshalb heißt es Doppelblind. Die Behandlungszuweisung wird verschlüsselt und bis zum Ende der Studie geheim gehalten oder in früheren, geplanten Intervallen entschlüsselt, um die Wirksamkeit oder Sicherheit zu überwachen.

Dies verringert die Wahrscheinlichkeit, dass die Erwartungen der Forscher oder Teilnehmer die Studienergebnisse beeinflussen. Das bedeutet, dass alle Unterschiede in der Gesundheit oder Nebenwirkungen vernünftigerweise auf die Behandlung – oder das Fehlen einer Behandlung – zurückgeführt werden können.

Was Sie über die Placebo-Behandlung wissen sollten

Im Idealfall können Studienteilnehmer und Forscher nicht sagen, wer eine aktive Behandlung und wer ein Placebo erhält. Aber manchmal können die Teilnehmer sagen, was sie erhalten haben. Beispielsweise kann die aktive Behandlung einen bitteren Geschmack oder eine spürbare Nebenwirkung wie Durchfall haben.

In diesem Fall ist die Studie nicht mehr doppelblind. Dies bedeutet, dass Erwartungen die Ergebnisse beeinflussen können. Studien können dies beurteilen, indem sie die Teilnehmer während oder nach der Studie fragen, ob sie dachten, sie würden eine aktive Behandlung oder ein Placebo einnehmen. Wenn die Antworten zufällig erscheinen oder die Probanden mit „Ich weiß nicht“ antworten, war die Verblindung erfolgreich.

Während eine Placebo-Behandlung keine Wirkung haben sollte, ist das nicht immer wahr:

• Der bekannte Placebo-Effekt ist ein positiver Effekt, der mit einer Nutzenerwartung verbunden ist: Wenn Sie jemandem sagen, dass eine Pille Schmerzen lindern kann, werden manche Menschen eine Schmerzlinderung erfahren, selbst wenn diese Pille ein Placebo war.
• Eine negative Nebenwirkung aufgrund eines Placebos wird als Nocebo-Effekt bezeichnet: Wenn Sie jemandem sagen, dass er durch die Placebo-Pille, die er einnimmt, Durchfall bekommen könnte, kann die Erwartung bei einigen Menschen dazu führen, dass dies der Fall ist. (Dasselbe Placebo, das in einer anderen Studie verwendet wird, kann Kopfschmerzen auslösen, wenn dies die Nebenwirkung ist, vor der die Studienteilnehmer gewarnt werden.)

Schließlich sollte ein Placebo keine direkten biologischen Auswirkungen auf die Person haben, die es einnimmt. Und hier scheint REDUCE-IT schief gelaufen zu sein.

REDUCE-IT zeigt, wie wichtig es ist, ein Placebo sorgfältig auszuwählen

Der vollständige Name von REDUCE-IT lautet Reduction of Cardiovascular Events With Icosapent Ethyl–Intervention Trial). Es wurde entwickelt, um festzustellen, ob das Medikament Icosapent-Ethyl den Triglyceridspiegel senken könnte, um Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie Herzinfarkt oder Schlaganfall zu reduzieren.

Triglyceride sind eine Art Fett im Blut. Hohe Werte können das kardiovaskuläre Risiko erhöhen, aber Experten sind sich nicht sicher, ob Behandlungen zur Senkung des Triglyceridspiegels zu weniger Herzinfarkten oder Schlaganfällen führen.

Bei Teilnehmern, die das aktive Medikament erhielten, sanken die Triglyceridspiegel. Die Raten von Herz-Kreislauf-Problemen, einschließlich Herzinfarkt oder Schlaganfall, waren um satte 25 % niedriger als bei denjenigen, die ein Placebo erhielten. Es gab sogar eine 20%ige Reduzierung der kardiovaskulären Todesfälle in der Behandlungsgruppe.

Auf der Grundlage dieser Ergebnisse genehmigte die FDA ein Arzneimitteletikett, in dem behauptet wird, dass Icosapent-Ethyl bestimmten Menschen mit hohem Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen zugute kommt.

Doch kurz nach der Veröffentlichung der Studie im Jahr 2019 tauchten Fragen auf. Zwar schnitt die Behandlungsgruppe besser ab als die Placebogruppe. Eine sorgfältige Lektüre der Ergebnisse deutete jedoch darauf hin, dass dies möglicherweise daran lag, dass die Personen in der Placebogruppe im Laufe der Zeit mehr Herzinfarkte und Schlaganfälle hatten, nicht daran, dass die Behandlungsgruppe weniger hatte.

Eine Folgestudie zeigt ein anderes Ergebnis

Als Antwort auf diese Fragen führten die Autoren der Studie zusätzliche Analysen durch. Dieses Mal untersuchten sie Substanzen im Blut, sogenannte Biomarker, die mit dem kardiovaskulären Risiko in Verbindung gebracht werden. Sie fanden wenig Veränderung in den Biomarker-Ergebnissen bei Teilnehmern, die das aktive Medikament erhielten. Aber die Biomarker verschlechterten sich in der Placebo-Gruppe, was darauf hindeutet, dass der offensichtliche Nutzen, der durch das Medikament verliehen wurde, auf das zurückzuführen sein könnte Negativ Wirkung des Placebos!

Wie kann ein Placebo das kardiovaskuläre Risiko verschlechtern? Eine Möglichkeit besteht darin, dass das in dieser Studie verwendete Mineralöl-Placebo die Absorption von Statin-Medikamenten, die die Teilnehmer zur Senkung ihres Cholesterinspiegels einnahmen, verringert hat, was sich auch auf die Gesundheit von Herz und Blutgefäßen auswirkt. Unabhängig davon legt diese neue Analyse nahe, dass die Skepsis gegenüber den dramatischen Ergebnissen der ursprünglichen Studie angemessen war und zusätzliche Studien gerechtfertigt sind.

Das Endergebnis

Für mich hat diese Geschichte drei Take-Home-Punkte:

• Es gibt viele Möglichkeiten für die Forschung, zu falschen Schlussfolgerungen zu kommen; Eine unglückliche Placebo-Wahl ist ungewöhnlich, scheint aber hier wahr zu sein.
• Damit medizinische Forschung vertrauenswürdig ist, müssen Forscher bereit sein, Kritik anzunehmen, Ergebnisse neu zu bewerten und gegebenenfalls zusätzliche Analysen durchzuführen.
• Im Fall von REDUCE-IT scheint dieser Selbstkorrekturprozess funktioniert zu haben.

Nach der ersten Studie im Jahr 2019 war die Begeisterung für das Medikament Icosapent-Ethyl groß. Nach dieser jüngsten Analyse dürfte diese Aufregung jedoch nachlassen. Aber eines sollte klar sein: Das ist keine Unentschlossenheit der Wissenschaft, wie manchmal behauptet wird. Neubewertung und Korrektur, wenn gerechtfertigt, ist die Art und Weise, wie Wissenschaft funktionieren sollte.