Případ špatného placeba

Zatímco studie někdy dospívají k chybným závěrům, výzkumníci mohou pomoci uvést záznam na pravou míru.

Pokud jde o klinický výzkum, nejvýkonnějším typem studie je randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie.

Ale i dobře navržená studie může přinést pochybné výsledky. Nedávné sledování kardiovaskulární studie z roku 2019 nazvané REDUCE-IT je příkladem, který nabízí skvělou lekci. Zatímco inovativní léčba je středem zájmu mnoha klinických studií, jako je tato, výběr placeba je také zásadní.

Co z toho udělalo smysluplnou studii?

V tomto typu studie jsou subjekty náhodně rozděleny do dvou skupin: jedna skupina dostává hodnocenou léčbu (např. nový lék), zatímco druhá skupina dostává neúčinnou léčbu nazývanou placebo.

Účastníci studie ani vědci neví, kdo dostává aktivní léčbu a kdo placebo. To znamená, že jsou oba slepí ke skupinovému přiřazení – proto se tomu říká dvojitě slepý. Alokace léčby bude zašifrována a uchovávána v tajnosti až do konce studie nebo dešifrována v dřívějších, naplánovaných intervalech, aby se monitorovala účinnost nebo bezpečnost.

To snižuje pravděpodobnost, že očekávání výzkumníků nebo účastníků ovlivní výsledky studie. To znamená, že jakékoli rozdíly ve zdraví nebo vedlejší účinky lze přiměřeně přičíst léčbě – nebo nedostatečné léčbě.

Co byste měli vědět o léčbě placebem

V ideálním případě účastníci studie a výzkumní pracovníci nemohou říci, kdo dostává aktivní léčbu a kdo dostává placebo. Ale někdy mohou účastníci říci, co dostali. Aktivní léčba může mít například hořkou chuť nebo znatelný vedlejší účinek, jako je průjem.

V tomto případě již studie není dvojitě slepá. To znamená, že očekávání mohou ovlivnit výsledky. Studie to mohou posoudit tak, že se účastníků během studie nebo po ní zeptají, zda si mysleli, že užívají aktivní léčbu nebo placebo. Pokud se odpovědi objeví náhodně nebo subjekty odpoví „nevím“, zaslepení bylo úspěšné.

Zatímco léčba placebem by neměla mít žádný účinek, není to vždy pravda:

• Der bekannte Placebo-Effekt ist ein positiver Effekt, der mit einer Nutzenerwartung verbunden ist: Wenn Sie jemandem sagen, dass eine Pille Schmerzen lindern kann, werden manche Menschen eine Schmerzlinderung erfahren, selbst wenn diese Pille ein Placebo war.
• Eine negative Nebenwirkung aufgrund eines Placebos wird als Nocebo-Effekt bezeichnet: Wenn Sie jemandem sagen, dass er durch die Placebo-Pille, die er einnimmt, Durchfall bekommen könnte, kann die Erwartung bei einigen Menschen dazu führen, dass dies der Fall ist. (Dasselbe Placebo, das in einer anderen Studie verwendet wird, kann Kopfschmerzen auslösen, wenn dies die Nebenwirkung ist, vor der die Studienteilnehmer gewarnt werden.)

A konečně, placebo by nemělo mít žádné přímé biologické účinky na osobu, která ho užívá. A tady se zdá, že REDUCE-IT dopadlo špatně.

REDUCE-IT ukazuje, jak důležité je pečlivě vybírat placebo

Celý název REDUCE-IT je Snížení kardiovaskulárních příhod pomocí Icosapent Ethyl–Intervention Trial). Byl navržen tak, aby určil, zda lék icosapent ethyl může snížit hladiny triglyceridů a snížit tak kardiovaskulární onemocnění, jako je srdeční infarkt nebo mrtvice.

Triglyceridy jsou druh tuku v krvi. Vysoké hladiny mohou zvýšit kardiovaskulární riziko, ale odborníci si nejsou jisti, zda léčba snižující hladiny triglyceridů vede k menšímu počtu infarktů nebo mrtvic.

Hladiny triglyceridů se snížily u účastníků, kteří dostávali aktivní lék. Míra kardiovaskulárních problémů, včetně srdečního infarktu nebo mrtvice, byla o ohromných 25 % nižší než u pacientů, kteří dostávali placebo. V léčené skupině došlo dokonce ke snížení kardiovaskulárních úmrtí o 20 %.

Na základě těchto výsledků FDA schválila označení léku, které tvrdí, že icosapent ethyl prospívá některým lidem s vysokým rizikem kardiovaskulárních onemocnění.

Otázky ale vyvstaly krátce po zveřejnění studie v roce 2019. Léčebná skupina si vedla lépe než skupina s placebem. Pečlivé čtení výsledků však naznačovalo, že to mohlo být způsobeno tím, že lidé ve skupině s placebem měli v průběhu času více infarktů a mozkových mrtvic, nikoli proto, že léčená skupina jich měla méně.

Následná studie ukazuje jiný výsledek

V reakci na tyto otázky provedli autoři studie další analýzy. Tentokrát zkoumali látky v krvi, zvané biomarkery, které jsou spojovány s kardiovaskulárním rizikem. Zjistili malou změnu ve výsledcích biomarkerů u účastníků, kteří dostávali aktivní lék. Ale biomarkery se zhoršily ve skupině s placebem, což naznačuje, že zjevný přínos léku by mohl být způsoben tímNegativníÚčinek placeba!

Jak může placebo zhoršit kardiovaskulární riziko? Jednou z možností je, že placebo z minerálního oleje použité v této studii snížilo absorpci statinových léků, které účastníci užívali ke snížení hladiny cholesterolu, což také ovlivňuje zdraví srdce a krevních cév. Bez ohledu na to tato nová analýza naznačuje, že skepse ohledně dramatických výsledků původní studie byla namístě a další studie jsou oprávněné.

Konečný výsledek

Pro mě má tento příběh tři hlavní body:

• Es gibt viele Möglichkeiten für die Forschung, zu falschen Schlussfolgerungen zu kommen; Eine unglückliche Placebo-Wahl ist ungewöhnlich, scheint aber hier wahr zu sein.
• Damit medizinische Forschung vertrauenswürdig ist, müssen Forscher bereit sein, Kritik anzunehmen, Ergebnisse neu zu bewerten und gegebenenfalls zusätzliche Analysen durchzuführen.
• Im Fall von REDUCE-IT scheint dieser Selbstkorrekturprozess funktioniert zu haben.

Po první studii v roce 2019 panovalo velké nadšení pro drogu icosapent ethyl. Po této nejnovější analýze však toto vzrušení možná vyprchá. Jedna věc by však měla být jasná: nejde o vědeckou nerozhodnost, jak se někdy tvrdí. Přehodnocení a oprava, je-li to oprávněné, je způsob, jakým by věda měla fungovat.