Tilfældet med den dårlige placebo

Mens undersøgelser nogle gange når fejlagtige konklusioner, kan forskere hjælpe med at rette op på rekorden.

Når det kommer til klinisk forskning, er den mest kraftfulde type undersøgelse et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret forsøg.

Men selv en veltilrettelagt undersøgelse kan give tvivlsomme resultater. Den nylige opfølgning af et kardiovaskulært forsøg i 2019 kaldet REDUCE-IT er et eksempel, der giver en god lektion. Mens innovative behandlinger er i fokus for mange kliniske forsøg som dette, er valget af placebo også afgørende.

Hvad gjorde dette til en meningsfuld undersøgelse?

I denne type undersøgelse er forsøgspersoner tilfældigt fordelt i to grupper: Den ene gruppe modtager den behandling, der evalueres (f.eks. et nyt lægemiddel), mens den anden gruppe modtager en dummy-behandling kaldet placebo.

Hverken undersøgelsesdeltagere eller forskere ved, hvem der får aktiv behandling, og hvem der får placebo. Det betyder, at de begge er blinde for gruppeopgaven – derfor kaldes det dobbeltblind. Behandlingstildeling vil blive krypteret og holdt hemmelig indtil slutningen af ​​undersøgelsen eller dekrypteret med tidligere, planlagte intervaller for at overvåge effektivitet eller sikkerhed.

Dette reducerer sandsynligheden for, at forskeres eller deltageres forventninger vil påvirke undersøgelsesresultaterne. Det betyder, at eventuelle forskelle i helbred eller bivirkninger med rimelighed kan tilskrives behandlingen – eller manglende behandling.

Hvad du bør vide om placebobehandling

Ideelt set kan studiedeltagere og forskere ikke fortælle, hvem der modtager aktiv behandling, og hvem der får placebo. Men nogle gange kan deltagerne sige, hvad de har modtaget. Aktiv behandling kan for eksempel have en bitter smag eller en mærkbar bivirkning såsom diarré.

I dette tilfælde er undersøgelsen ikke længere dobbeltblind. Det betyder, at forventninger kan påvirke resultaterne. Undersøgelser kan vurdere dette ved at spørge deltagerne under eller efter undersøgelsen, om de troede, de tog aktiv behandling eller placebo. Hvis svarene forekommer tilfældige, eller forsøgspersonerne svarer "Jeg ved det ikke", var blinding vellykket.

Selvom placebobehandling ikke burde have nogen effekt, er det ikke altid sandt:

• Der bekannte Placebo-Effekt ist ein positiver Effekt, der mit einer Nutzenerwartung verbunden ist: Wenn Sie jemandem sagen, dass eine Pille Schmerzen lindern kann, werden manche Menschen eine Schmerzlinderung erfahren, selbst wenn diese Pille ein Placebo war.
• Eine negative Nebenwirkung aufgrund eines Placebos wird als Nocebo-Effekt bezeichnet: Wenn Sie jemandem sagen, dass er durch die Placebo-Pille, die er einnimmt, Durchfall bekommen könnte, kann die Erwartung bei einigen Menschen dazu führen, dass dies der Fall ist. (Dasselbe Placebo, das in einer anderen Studie verwendet wird, kann Kopfschmerzen auslösen, wenn dies die Nebenwirkung ist, vor der die Studienteilnehmer gewarnt werden.)

Endelig bør et placebo ikke have nogen direkte biologiske virkninger på den person, der tager det. Og det er her, REDUCE-IT ser ud til at være gået galt.

REDUCE-IT viser, hvor vigtigt det er omhyggeligt at vælge en placebo

Det fulde navn på REDUCE-IT er Reduktion af kardiovaskulære hændelser med Icosapent Ethyl-Intervention Trial). Det blev designet til at afgøre, om lægemidlet icosapent ethyl kunne sænke triglyceridniveauer for at reducere hjerte-kar-sygdomme såsom hjerteanfald eller slagtilfælde.

Triglycerider er en type fedt i blodet. Høje niveauer kan øge kardiovaskulær risiko, men eksperter er ikke sikre på, om behandlinger for at sænke triglyceridniveauer fører til færre hjerteanfald eller slagtilfælde.

Triglyceridniveauer faldt hos deltagere, der fik det aktive lægemiddel. Hyppigheden af ​​kardiovaskulære problemer, herunder hjerteanfald eller slagtilfælde, var hele 25 % lavere end dem, der fik placebo. Der var endda en reduktion på 20 % i kardiovaskulære dødsfald i behandlingsgruppen.

Baseret på disse resultater godkendte FDA et lægemiddelmærke, der hævder, at icosapent ethyl gavner visse mennesker med høj risiko for hjerte-kar-sygdomme.

Men spørgsmål opstod kort efter, at undersøgelsen blev offentliggjort i 2019. Behandlingsgruppen klarede sig bedre end placebogruppen. En omhyggelig læsning af resultaterne tydede dog på, at dette kan have været fordi personer i placebogruppen havde flere hjerteanfald og slagtilfælde over tid, ikke fordi behandlingsgruppen havde færre.

En opfølgende undersøgelse viser et andet resultat

Som svar på disse spørgsmål udførte undersøgelsens forfattere yderligere analyser. Denne gang undersøgte de stoffer i blodet, kaldet biomarkører, der er forbundet med kardiovaskulær risiko. De fandt en lille ændring i biomarkørresultater hos deltagere, der modtog det aktive lægemiddel. Men biomarkørerne forværredes i placebogruppen, hvilket tyder på, at den tilsyneladende fordel, som lægemidlet giver, kan skyldes detNegativEffekt af placebo!

Hvordan kan placebo forværre kardiovaskulær risiko? En mulighed er, at den mineralolie-placebo, der blev brugt i denne undersøgelse, reducerede absorptionen af ​​statinlægemidler, som deltagerne tog for at sænke deres kolesterolniveau, hvilket også påvirker hjerte- og blodkarsundheden. Uanset hvad tyder denne nye analyse på, at skepsis over for den oprindelige undersøgelses dramatiske resultater var passende, og yderligere undersøgelser er berettigede.

Slutresultatet

For mig har denne historie tre punkter med hjem:

• Es gibt viele Möglichkeiten für die Forschung, zu falschen Schlussfolgerungen zu kommen; Eine unglückliche Placebo-Wahl ist ungewöhnlich, scheint aber hier wahr zu sein.
• Damit medizinische Forschung vertrauenswürdig ist, müssen Forscher bereit sein, Kritik anzunehmen, Ergebnisse neu zu bewerten und gegebenenfalls zusätzliche Analysen durchzuführen.
• Im Fall von REDUCE-IT scheint dieser Selbstkorrekturprozess funktioniert zu haben.

Efter den første undersøgelse i 2019 var der stor begejstring for lægemidlet icosapent ethyl. Efter denne seneste analyse kan den begejstring dog være ved at forsvinde. Men én ting bør være klar: Dette er ikke videnskabelig ubeslutsomhed, som det nogle gange hævdes. Revurdering og korrektion, når det er berettiget, er den måde, videnskaben bør arbejde på.