Η περίπτωση του κακού εικονικού φαρμάκου

Ενώ οι μελέτες μερικές φορές καταλήγουν σε λανθασμένα συμπεράσματα, οι ερευνητές μπορούν να βοηθήσουν να ξεκαθαρίσουν τα δεδομένα.

Όταν πρόκειται για κλινική έρευνα, ο πιο ισχυρός τύπος μελέτης είναι μια τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή.

Αλλά ακόμη και μια καλά σχεδιασμένη μελέτη μπορεί να παράγει αμφισβητήσιμα αποτελέσματα. Η πρόσφατη παρακολούθηση μιας καρδιαγγειακής δοκιμής του 2019 που ονομάζεται REDUCE-IT είναι ένα παράδειγμα που προσφέρει ένα σπουδαίο μάθημα. Ενώ οι καινοτόμες θεραπείες αποτελούν το επίκεντρο πολλών κλινικών δοκιμών όπως αυτή, η επιλογή του εικονικού φαρμάκου είναι επίσης κρίσιμη.

Τι έκανε αυτή τη μελέτη με νόημα;

Σε αυτόν τον τύπο μελέτης, τα άτομα κατανέμονται τυχαία σε δύο ομάδες: η μία ομάδα λαμβάνει τη θεραπεία που αξιολογείται (π.χ. ένα νέο φάρμακο), ενώ η άλλη ομάδα λαμβάνει μια εικονική θεραπεία που ονομάζεται εικονικό φάρμακο.

Ούτε οι συμμετέχοντες στη μελέτη ούτε οι ερευνητές γνωρίζουν ποιος λαμβάνει ενεργή θεραπεία και ποιος λαμβάνει εικονικό φάρμακο. Αυτό σημαίνει ότι είναι και οι δύο τυφλοί στην ομαδική ανάθεση - γι' αυτό ονομάζεται διπλό τυφλό. Η κατανομή της θεραπείας θα κρυπτογραφηθεί και θα παραμείνει μυστική μέχρι το τέλος της μελέτης ή θα αποκρυπτογραφηθεί σε προηγούμενα, προγραμματισμένα διαστήματα για την παρακολούθηση της αποτελεσματικότητας ή της ασφάλειας.

Αυτό μειώνει την πιθανότητα οι προσδοκίες των ερευνητών ή των συμμετεχόντων να επηρεάσουν τα αποτελέσματα της μελέτης. Αυτό σημαίνει ότι τυχόν διαφορές στην υγεία ή παρενέργειες μπορούν εύλογα να αποδοθούν στη θεραπεία - ή στην έλλειψη θεραπείας.

Τι πρέπει να γνωρίζετε για τη θεραπεία με εικονικό φάρμακο

Στην ιδανική περίπτωση, οι συμμετέχοντες στη μελέτη και οι ερευνητές δεν μπορούν να πουν ποιος λαμβάνει ενεργή θεραπεία και ποιος λαμβάνει εικονικό φάρμακο. Αλλά μερικές φορές οι συμμετέχοντες μπορούν να πουν αυτό που έλαβαν. Για παράδειγμα, η ενεργή θεραπεία μπορεί να έχει πικρή γεύση ή εμφανή παρενέργεια όπως διάρροια.

Σε αυτή την περίπτωση, η μελέτη δεν είναι πλέον διπλά τυφλή. Αυτό σημαίνει ότι οι προσδοκίες μπορούν να επηρεάσουν τα αποτελέσματα. Οι μελέτες μπορούν να το αξιολογήσουν ρωτώντας τους συμμετέχοντες κατά τη διάρκεια ή μετά τη μελέτη εάν πίστευαν ότι έπαιρναν ενεργή θεραπεία ή εικονικό φάρμακο. Εάν οι απαντήσεις εμφανίζονται τυχαίες ή τα υποκείμενα απαντήσουν "Δεν ξέρω", η τύφλωση ήταν επιτυχής.

Αν και η θεραπεία με εικονικό φάρμακο δεν πρέπει να έχει κανένα αποτέλεσμα, αυτό δεν ισχύει πάντα:

• Der bekannte Placebo-Effekt ist ein positiver Effekt, der mit einer Nutzenerwartung verbunden ist: Wenn Sie jemandem sagen, dass eine Pille Schmerzen lindern kann, werden manche Menschen eine Schmerzlinderung erfahren, selbst wenn diese Pille ein Placebo war.
• Eine negative Nebenwirkung aufgrund eines Placebos wird als Nocebo-Effekt bezeichnet: Wenn Sie jemandem sagen, dass er durch die Placebo-Pille, die er einnimmt, Durchfall bekommen könnte, kann die Erwartung bei einigen Menschen dazu führen, dass dies der Fall ist. (Dasselbe Placebo, das in einer anderen Studie verwendet wird, kann Kopfschmerzen auslösen, wenn dies die Nebenwirkung ist, vor der die Studienteilnehmer gewarnt werden.)

Τέλος, ένα εικονικό φάρμακο δεν πρέπει να έχει άμεσες βιολογικές επιπτώσεις στο άτομο που το παίρνει. Και εδώ είναι που το REDUCE-IT φαίνεται να έχει πάει στραβά.

Το REDUCE-IT δείχνει πόσο σημαντικό είναι να επιλέξετε προσεκτικά ένα εικονικό φάρμακο

Η πλήρης ονομασία του REDUCE-IT είναι Reduction of Cardiovascular Events With Icosapent Ethyl–Intervention Trial). Σχεδιάστηκε για να καθορίσει εάν το φάρμακο icosapent ethyl θα μπορούσε να μειώσει τα επίπεδα τριγλυκεριδίων για τη μείωση των καρδιαγγειακών παθήσεων όπως η καρδιακή προσβολή ή το εγκεφαλικό.

Τα τριγλυκερίδια είναι ένα είδος λίπους στο αίμα. Τα υψηλά επίπεδα μπορεί να αυξήσουν τον καρδιαγγειακό κίνδυνο, αλλά οι ειδικοί δεν είναι σίγουροι εάν οι θεραπείες για τη μείωση των επιπέδων τριγλυκεριδίων οδηγούν σε λιγότερα καρδιακά επεισόδια ή εγκεφαλικά.

Τα επίπεδα τριγλυκεριδίων μειώθηκαν στους συμμετέχοντες που έλαβαν το δραστικό φάρμακο. Τα ποσοστά καρδιαγγειακών προβλημάτων, συμπεριλαμβανομένης της καρδιακής προσβολής ή του εγκεφαλικού, ήταν κατά 25% χαμηλότερα από εκείνα που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Υπήρξε ακόμη και 20% μείωση στους καρδιαγγειακούς θανάτους στην ομάδα θεραπείας.

Με βάση αυτά τα αποτελέσματα, ο FDA ενέκρινε μια ετικέτα φαρμάκων που ισχυρίζεται ότι το icosapent ethyl ωφελεί ορισμένα άτομα με υψηλό κίνδυνο καρδιαγγειακών παθήσεων.

Αλλά ερωτήματα προέκυψαν λίγο μετά τη δημοσίευση της μελέτης το 2019. Η ομάδα θεραπείας είχε καλύτερες επιδόσεις από την ομάδα εικονικού φαρμάκου. Ωστόσο, μια προσεκτική ανάγνωση των αποτελεσμάτων έδειξε ότι αυτό μπορεί να οφείλεται στο ότι τα άτομα στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου είχαν περισσότερα εμφράγματα και εγκεφαλικά με την πάροδο του χρόνου, όχι επειδή η ομάδα θεραπείας είχε λιγότερα.

Μια μελέτη παρακολούθησης δείχνει ένα διαφορετικό αποτέλεσμα

Σε απάντηση σε αυτά τα ερωτήματα, οι συγγραφείς της μελέτης διεξήγαγαν πρόσθετες αναλύσεις. Αυτή τη φορά εξέτασαν ουσίες στο αίμα, που ονομάζονται βιοδείκτες, που σχετίζονται με καρδιαγγειακό κίνδυνο. Βρήκαν μικρή αλλαγή στα αποτελέσματα των βιοδεικτών στους συμμετέχοντες που έλαβαν το δραστικό φάρμακο. Αλλά οι βιοδείκτες επιδεινώθηκαν στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου, υποδηλώνοντας ότι το προφανές όφελος που παρέχει το φάρμακο θα μπορούσε να οφείλεται σε αυτόΑρνητικόςΕπίδραση του εικονικού φαρμάκου!

Πώς μπορεί ένα εικονικό φάρμακο να επιδεινώσει τον καρδιαγγειακό κίνδυνο; Μια πιθανότητα είναι ότι το εικονικό φάρμακο ορυκτελαίων που χρησιμοποιήθηκε σε αυτή τη μελέτη μείωσε την απορρόφηση των φαρμάκων στατίνης που έπαιρναν οι συμμετέχοντες για να μειώσουν τα επίπεδα χοληστερόλης τους, κάτι που επηρεάζει επίσης την υγεία της καρδιάς και των αιμοφόρων αγγείων. Ανεξάρτητα από αυτό, αυτή η νέα ανάλυση υποδηλώνει ότι ο σκεπτικισμός σχετικά με τα δραματικά αποτελέσματα της αρχικής μελέτης ήταν κατάλληλος και δικαιολογούνται πρόσθετες μελέτες.

Το τελικό αποτέλεσμα

Για μένα, αυτή η ιστορία έχει τρία βασικά σημεία:

• Es gibt viele Möglichkeiten für die Forschung, zu falschen Schlussfolgerungen zu kommen; Eine unglückliche Placebo-Wahl ist ungewöhnlich, scheint aber hier wahr zu sein.
• Damit medizinische Forschung vertrauenswürdig ist, müssen Forscher bereit sein, Kritik anzunehmen, Ergebnisse neu zu bewerten und gegebenenfalls zusätzliche Analysen durchzuführen.
• Im Fall von REDUCE-IT scheint dieser Selbstkorrekturprozess funktioniert zu haben.

Μετά την πρώτη μελέτη το 2019, υπήρξε μεγάλος ενθουσιασμός για το φάρμακο icosapent ethyl. Ωστόσο, μετά από αυτή την τελευταία ανάλυση, αυτός ο ενθουσιασμός μπορεί να εξασθενεί. Αλλά ένα πράγμα πρέπει να είναι σαφές: αυτό δεν είναι επιστημονική αναποφασιστικότητα, όπως υποστηρίζεται μερικές φορές. Η επανεκτίμηση και η διόρθωση όταν απαιτείται είναι ο τρόπος με τον οποίο πρέπει να λειτουργεί η επιστήμη.