El caso del mal placebo

Si bien los estudios a veces llegan a conclusiones erróneas, los investigadores pueden ayudar a aclarar las cosas.

Cuando se trata de investigación clínica, el tipo de estudio más potente es un ensayo aleatorio, doble ciego y controlado con placebo.

Pero incluso un estudio bien diseñado puede producir resultados cuestionables. El reciente seguimiento de un ensayo cardiovascular de 2019 llamado REDUCE-IT es un ejemplo que ofrece una gran lección. Si bien muchos ensayos clínicos como este se centran en tratamientos innovadores, la elección del placebo también es crucial.

¿Qué hizo que este fuera un estudio significativo?

En este tipo de estudio, los sujetos son asignados aleatoriamente a dos grupos: un grupo recibe el tratamiento que se está evaluando (por ejemplo, un nuevo medicamento), mientras que el otro grupo recibe un tratamiento ficticio llamado placebo.

Ni los participantes del estudio ni los investigadores saben quién recibe tratamiento activo y quién recibe placebo. Esto significa que ambos están ciegos a la asignación grupal; por eso se llama doble ciego. La asignación del tratamiento se cifrará y se mantendrá en secreto hasta el final del estudio o se descifrará en intervalos programados anteriores para controlar la eficacia o la seguridad.

Esto reduce la probabilidad de que las expectativas de los investigadores o participantes influyan en los resultados del estudio. Esto significa que cualquier diferencia en la salud o los efectos secundarios pueden atribuirse razonablemente al tratamiento o a la falta de tratamiento.

Lo que debes saber sobre el tratamiento con placebo

Idealmente, los participantes del estudio y los investigadores no pueden saber quién está recibiendo tratamiento activo y quién recibe un placebo. Pero a veces los participantes pueden decir lo que recibieron. Por ejemplo, el tratamiento activo puede tener un sabor amargo o un efecto secundario notable como diarrea.

En este caso, el estudio ya no es doble ciego. Esto significa que las expectativas pueden influir en los resultados. Los estudios pueden evaluar esto preguntando a los participantes durante o después del estudio si pensaban que estaban tomando un tratamiento activo o un placebo. Si las respuestas parecen aleatorias o los sujetos responden "No sé", el cegamiento fue exitoso.

Si bien el tratamiento con placebo no debería tener ningún efecto, eso no siempre es cierto:

• Der bekannte Placebo-Effekt ist ein positiver Effekt, der mit einer Nutzenerwartung verbunden ist: Wenn Sie jemandem sagen, dass eine Pille Schmerzen lindern kann, werden manche Menschen eine Schmerzlinderung erfahren, selbst wenn diese Pille ein Placebo war.
• Eine negative Nebenwirkung aufgrund eines Placebos wird als Nocebo-Effekt bezeichnet: Wenn Sie jemandem sagen, dass er durch die Placebo-Pille, die er einnimmt, Durchfall bekommen könnte, kann die Erwartung bei einigen Menschen dazu führen, dass dies der Fall ist. (Dasselbe Placebo, das in einer anderen Studie verwendet wird, kann Kopfschmerzen auslösen, wenn dies die Nebenwirkung ist, vor der die Studienteilnehmer gewarnt werden.)

Por último, un placebo no debería tener efectos biológicos directos en la persona que lo toma. Y aquí es donde REDUCE-IT parece haber salido mal.

REDUCE-IT muestra lo importante que es seleccionar cuidadosamente un placebo

El nombre completo de REDUCE-IT es Reduction of Cardiovascular Events With Icosapent Ethyl–Intervention Trial). Fue diseñado para determinar si el fármaco icosapent etílico podría reducir los niveles de triglicéridos para reducir enfermedades cardiovasculares como ataques cardíacos o accidentes cerebrovasculares.

Los triglicéridos son un tipo de grasa en la sangre. Los niveles altos pueden aumentar el riesgo cardiovascular, pero los expertos no están seguros de si los tratamientos para reducir los niveles de triglicéridos conducen a menos ataques cardíacos o accidentes cerebrovasculares.

Los niveles de triglicéridos disminuyeron en los participantes que recibieron el fármaco activo. Las tasas de problemas cardiovasculares, incluidos ataques cardíacos o accidentes cerebrovasculares, fueron un 25% más bajas que las de aquellos que recibieron un placebo. Incluso hubo una reducción del 20% en las muertes cardiovasculares en el grupo de tratamiento.

Con base en estos resultados, la FDA aprobó la etiqueta de un medicamento que afirma que el etilo icosapento beneficia a ciertas personas con alto riesgo de enfermedad cardiovascular.

Pero surgieron preguntas poco después de la publicación del estudio en 2019. El grupo de tratamiento obtuvo mejores resultados que el grupo de placebo. Sin embargo, una lectura cuidadosa de los resultados sugirió que esto podría deberse a que las personas en el grupo de placebo sufrieron más ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares con el tiempo, no a que el grupo de tratamiento tuviera menos.

Un estudio de seguimiento muestra un resultado diferente

En respuesta a estas preguntas, los autores del estudio realizaron análisis adicionales. Esta vez examinaron sustancias en la sangre, llamadas biomarcadores, que están asociadas con el riesgo cardiovascular. Encontraron pocos cambios en los resultados de los biomarcadores en los participantes que recibieron el fármaco activo. Pero los biomarcadores empeoraron en el grupo de placebo, lo que sugiere que el aparente beneficio conferido por el fármaco podría deberse a eso.Negativo¡Efecto del placebo!

¿Cómo puede un placebo empeorar el riesgo cardiovascular? Una posibilidad es que el placebo de aceite mineral utilizado en este estudio redujera la absorción de las estatinas que los participantes tomaban para reducir sus niveles de colesterol, lo que también afecta la salud del corazón y los vasos sanguíneos. De todos modos, este nuevo análisis sugiere que el escepticismo sobre los espectaculares resultados del estudio original era apropiado y que se justifican estudios adicionales.

El resultado final

Para mí, esta historia tiene tres puntos clave:

• Es gibt viele Möglichkeiten für die Forschung, zu falschen Schlussfolgerungen zu kommen; Eine unglückliche Placebo-Wahl ist ungewöhnlich, scheint aber hier wahr zu sein.
• Damit medizinische Forschung vertrauenswürdig ist, müssen Forscher bereit sein, Kritik anzunehmen, Ergebnisse neu zu bewerten und gegebenenfalls zusätzliche Analysen durchzuführen.
• Im Fall von REDUCE-IT scheint dieser Selbstkorrekturprozess funktioniert zu haben.

Después del primer estudio en 2019, hubo un gran entusiasmo por el fármaco icosapento etílico. Sin embargo, después de este último análisis, es posible que ese entusiasmo se esté desvaneciendo. Pero una cosa debe quedar clara: esto no es una indecisión científica, como a veces se afirma. La reevaluación y corrección cuando sea necesario es la forma en que debería funcionar la ciencia.