Il caso del placebo cattivo

Sebbene gli studi a volte raggiungano conclusioni errate, i ricercatori possono aiutare a mettere le cose in chiaro.

Quando si tratta di ricerca clinica, il tipo di studio più efficace è uno studio randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo.

Ma anche uno studio ben progettato può produrre risultati discutibili. Il recente follow-up di uno studio cardiovascolare del 2019 chiamato REDUCE-IT è un esempio che offre una grande lezione. Sebbene i trattamenti innovativi siano al centro di molti studi clinici come questo, anche la scelta del placebo è cruciale.

Cosa ha reso questo uno studio significativo?

In questo tipo di studio, i soggetti vengono assegnati in modo casuale a due gruppi: un gruppo riceve il trattamento da valutare (ad esempio un nuovo farmaco), mentre l'altro gruppo riceve un trattamento fittizio chiamato placebo.

Né i partecipanti allo studio né i ricercatori sanno chi sta ricevendo un trattamento attivo e chi sta ricevendo un placebo. Ciò significa che sono entrambi ciechi rispetto all'assegnazione del gruppo: ecco perché si chiama doppio cieco. L'assegnazione del trattamento sarà crittografata e mantenuta segreta fino alla fine dello studio o decrittografata a intervalli precedenti e programmati per monitorare l'efficacia o la sicurezza.

Ciò riduce la probabilità che le aspettative dei ricercatori o dei partecipanti influenzino i risultati dello studio. Ciò significa che eventuali differenze nella salute o effetti collaterali possono ragionevolmente essere attribuiti al trattamento – o alla mancanza di trattamento.

Cosa dovresti sapere sul trattamento con placebo

Idealmente, i partecipanti allo studio e i ricercatori non possono dire chi sta ricevendo un trattamento attivo e chi sta ricevendo un placebo. Ma a volte i partecipanti possono dire ciò che hanno ricevuto. Ad esempio, il trattamento attivo può avere un sapore amaro o un effetto collaterale evidente come la diarrea.

In questo caso lo studio non è più in doppio cieco. Ciò significa che le aspettative possono influenzare i risultati. Gli studi possono valutarlo chiedendo ai partecipanti durante o dopo lo studio se pensavano di assumere un trattamento attivo o un placebo. Se le risposte appaiono casuali o i soggetti rispondono “Non lo so”, l’accecamento ha avuto successo.

Sebbene il trattamento con placebo non dovrebbe avere alcun effetto, ciò non è sempre vero:

• Der bekannte Placebo-Effekt ist ein positiver Effekt, der mit einer Nutzenerwartung verbunden ist: Wenn Sie jemandem sagen, dass eine Pille Schmerzen lindern kann, werden manche Menschen eine Schmerzlinderung erfahren, selbst wenn diese Pille ein Placebo war.
• Eine negative Nebenwirkung aufgrund eines Placebos wird als Nocebo-Effekt bezeichnet: Wenn Sie jemandem sagen, dass er durch die Placebo-Pille, die er einnimmt, Durchfall bekommen könnte, kann die Erwartung bei einigen Menschen dazu führen, dass dies der Fall ist. (Dasselbe Placebo, das in einer anderen Studie verwendet wird, kann Kopfschmerzen auslösen, wenn dies die Nebenwirkung ist, vor der die Studienteilnehmer gewarnt werden.)

Infine, un placebo non dovrebbe avere effetti biologici diretti sulla persona che lo assume. Ed è qui che REDUCE-IT sembra essere andato storto.

REDUCE-IT mostra quanto sia importante selezionare attentamente un placebo

Il nome completo di REDUCE-IT è Riduzione degli eventi cardiovascolari con lo studio di intervento con icosapent etile). È stato progettato per determinare se il farmaco icosapent etile potrebbe abbassare i livelli di trigliceridi per ridurre le malattie cardiovascolari come infarto o ictus.

I trigliceridi sono un tipo di grasso nel sangue. Livelli elevati possono aumentare il rischio cardiovascolare, ma gli esperti non sono sicuri se i trattamenti per abbassare i livelli di trigliceridi portino a un minor numero di infarti o ictus.

I livelli di trigliceridi sono diminuiti nei partecipanti che hanno ricevuto il farmaco attivo. I tassi di problemi cardiovascolari, inclusi infarto o ictus, erano inferiori del 25% rispetto a quelli che avevano ricevuto un placebo. C’è stata anche una riduzione del 20% delle morti cardiovascolari nel gruppo di trattamento.

Sulla base di questi risultati, la FDA ha approvato un’etichetta farmaceutica affermando che l’icosapent etile apporta benefici ad alcune persone ad alto rischio di malattie cardiovascolari.

Ma le domande sono sorte poco dopo la pubblicazione dello studio nel 2019. Il gruppo di trattamento ha ottenuto risultati migliori rispetto al gruppo placebo. Tuttavia, una lettura attenta dei risultati ha suggerito che ciò potrebbe essere dovuto al fatto che le persone nel gruppo placebo hanno avuto più attacchi cardiaci e ictus nel corso del tempo, non perché il gruppo di trattamento ne ha avuti meno.

Uno studio di follow-up mostra un risultato diverso

In risposta a queste domande, gli autori dello studio hanno condotto ulteriori analisi. Questa volta hanno esaminato le sostanze nel sangue, chiamate biomarcatori, associate al rischio cardiovascolare. Hanno riscontrato pochi cambiamenti nei risultati dei biomarcatori nei partecipanti che hanno ricevuto il farmaco attivo. Ma i biomarcatori sono peggiorati nel gruppo placebo, suggerendo che l’apparente beneficio conferito dal farmaco potrebbe essere dovuto a quelloNegativoEffetto del placebo!

Come può un placebo peggiorare il rischio cardiovascolare? Una possibilità è che l’olio minerale placebo utilizzato in questo studio abbia ridotto l’assorbimento delle statine che i partecipanti stavano assumendo per abbassare i livelli di colesterolo, il che influisce anche sulla salute del cuore e dei vasi sanguigni. Indipendentemente da ciò, questa nuova analisi suggerisce che lo scetticismo sui risultati drammatici dello studio originale era appropriato e che sono necessari ulteriori studi.

Il risultato finale

Per me, questa storia ha tre punti da portare a casa:

• Es gibt viele Möglichkeiten für die Forschung, zu falschen Schlussfolgerungen zu kommen; Eine unglückliche Placebo-Wahl ist ungewöhnlich, scheint aber hier wahr zu sein.
• Damit medizinische Forschung vertrauenswürdig ist, müssen Forscher bereit sein, Kritik anzunehmen, Ergebnisse neu zu bewerten und gegebenenfalls zusätzliche Analysen durchzuführen.
• Im Fall von REDUCE-IT scheint dieser Selbstkorrekturprozess funktioniert zu haben.

Dopo il primo studio nel 2019, c’è stato un grande entusiasmo per il farmaco icosapent etile. Tuttavia, dopo quest’ultima analisi, l’entusiasmo potrebbe svanire. Ma una cosa dovrebbe essere chiara: non si tratta di indecisione scientifica, come talvolta si sostiene. La rivalutazione e la correzione quando giustificate è il modo in cui la scienza dovrebbe funzionare.