Het geval van de slechte placebo

Hoewel studies soms tot verkeerde conclusies komen, kunnen onderzoekers helpen de zaken recht te zetten.

Als het om klinisch onderzoek gaat, is het krachtigste type onderzoek een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie.

Maar zelfs een goed opgezet onderzoek kan twijfelachtige resultaten opleveren. De recente follow-up van een cardiovasculair onderzoek uit 2019 genaamd REDUCE-IT is een voorbeeld dat een geweldige les biedt. Hoewel innovatieve behandelingen centraal staan ​​in veel van dit soort klinische onderzoeken, is de keuze voor een placebo ook cruciaal.

Wat maakte dit tot een betekenisvol onderzoek?

Bij dit type onderzoek worden proefpersonen willekeurig in twee groepen ingedeeld: de ene groep krijgt de behandeling die wordt geëvalueerd (bijvoorbeeld een nieuw medicijn), terwijl de andere groep een schijnbehandeling krijgt, een zogenaamde placebo.

Noch de deelnemers aan de studie, noch de onderzoekers weten wie een actieve behandeling krijgt en wie een placebo krijgt. Dit betekent dat ze allebei blind zijn voor de groepsopdracht – daarom heet het dubbelblind. De behandelingstoewijzing wordt gecodeerd en geheim gehouden tot het einde van het onderzoek, of met eerdere, geplande tussenpozen gedecodeerd om de effectiviteit of veiligheid te controleren.

Dit verkleint de kans dat de verwachtingen van onderzoekers of deelnemers de onderzoeksresultaten zullen beïnvloeden. Dit betekent dat eventuele verschillen in gezondheid of bijwerkingen redelijkerwijs aan de (gebrek aan) behandeling kunnen worden toegeschreven.

Wat u moet weten over placebobehandeling

Idealiter kunnen studiedeelnemers en onderzoekers niet zeggen wie een actieve behandeling krijgt en wie een placebo krijgt. Maar soms kunnen deelnemers wel zeggen wat ze hebben ontvangen. Een actieve behandeling kan bijvoorbeeld een bittere smaak hebben of een merkbare bijwerking zoals diarree.

In dit geval is het onderzoek niet langer dubbelblind. Dit betekent dat verwachtingen de resultaten kunnen beïnvloeden. Studies kunnen dit beoordelen door deelnemers tijdens of na het onderzoek te vragen of ze dachten dat ze een actieve behandeling of een placebo kregen. Als de antwoorden willekeurig lijken of de proefpersonen antwoorden: 'Ik weet het niet', was blinderen succesvol.

Hoewel placebobehandeling geen effect zou moeten hebben, is dat niet altijd waar:

• Der bekannte Placebo-Effekt ist ein positiver Effekt, der mit einer Nutzenerwartung verbunden ist: Wenn Sie jemandem sagen, dass eine Pille Schmerzen lindern kann, werden manche Menschen eine Schmerzlinderung erfahren, selbst wenn diese Pille ein Placebo war.
• Eine negative Nebenwirkung aufgrund eines Placebos wird als Nocebo-Effekt bezeichnet: Wenn Sie jemandem sagen, dass er durch die Placebo-Pille, die er einnimmt, Durchfall bekommen könnte, kann die Erwartung bei einigen Menschen dazu führen, dass dies der Fall ist. (Dasselbe Placebo, das in einer anderen Studie verwendet wird, kann Kopfschmerzen auslösen, wenn dies die Nebenwirkung ist, vor der die Studienteilnehmer gewarnt werden.)

Ten slotte mag een placebo geen directe biologische effecten hebben op de persoon die het gebruikt. En dit is waar REDUCE-IT de fout lijkt in te gaan.

REDUCE-IT laat zien hoe belangrijk het is om zorgvuldig een placebo te selecteren

De volledige naam van REDUCE-IT is Reduction of Cardiovascular Events With Icosapent Ethyl-Intervention Trial). Het was ontworpen om te bepalen of het medicijn icosapent ethyl de triglycerideniveaus kon verlagen om hart- en vaatziekten zoals een hartaanval of beroerte te verminderen.

Triglyceriden zijn een soort vet in het bloed. Hoge niveaus kunnen het cardiovasculaire risico verhogen, maar deskundigen weten niet zeker of behandelingen om de triglyceridenniveaus te verlagen tot minder hartaanvallen of beroertes leiden.

De triglycerideniveaus daalden bij deelnemers die het actieve medicijn kregen. Het aantal cardiovasculaire problemen, waaronder een hartaanval of beroerte, was maar liefst 25% lager dan bij degenen die een placebo kregen. Er was zelfs een vermindering van 20% in het aantal cardiovasculaire sterfgevallen in de behandelingsgroep.

Op basis van deze resultaten heeft de FDA een medicijnlabel goedgekeurd waarin wordt beweerd dat icosapent-ethyl bepaalde mensen met een hoog risico op hart- en vaatziekten ten goede komt.

Maar kort nadat het onderzoek in 2019 werd gepubliceerd, rezen er vragen. De behandelgroep presteerde beter dan de placebogroep. Een zorgvuldige lezing van de resultaten suggereerde echter dat dit mogelijk kwam doordat mensen in de placebogroep in de loop van de tijd meer hartaanvallen en beroertes kregen, en niet omdat de behandelgroep er minder had.

Uit een vervolgonderzoek blijkt een ander resultaat

Als antwoord op deze vragen voerden de auteurs van het onderzoek aanvullende analyses uit. Dit keer onderzochten ze stoffen in het bloed, biomarkers genaamd, die geassocieerd zijn met cardiovasculair risico. Ze vonden weinig verandering in de biomarkerresultaten bij deelnemers die het actieve medicijn kregen. Maar de biomarkers verslechterden in de placebogroep, wat suggereert dat het schijnbare voordeel van het medicijn daaraan te wijten zou kunnen zijn.NegatiefEffect van de placebo!

Hoe kan een placebo het cardiovasculaire risico verergeren? Eén mogelijkheid is dat de minerale olie-placebo die in dit onderzoek werd gebruikt, de absorptie verminderde van statinegeneesmiddelen die deelnemers gebruikten om hun cholesterolgehalte te verlagen, wat ook de gezondheid van hart en bloedvaten beïnvloedt. Hoe dan ook suggereert deze nieuwe analyse dat scepticisme over de dramatische resultaten van het oorspronkelijke onderzoek terecht was en dat aanvullende onderzoeken gerechtvaardigd zijn.

Het eindresultaat

Voor mij heeft dit verhaal drie punten om mee naar huis te nemen:

• Es gibt viele Möglichkeiten für die Forschung, zu falschen Schlussfolgerungen zu kommen; Eine unglückliche Placebo-Wahl ist ungewöhnlich, scheint aber hier wahr zu sein.
• Damit medizinische Forschung vertrauenswürdig ist, müssen Forscher bereit sein, Kritik anzunehmen, Ergebnisse neu zu bewerten und gegebenenfalls zusätzliche Analysen durchzuführen.
• Im Fall von REDUCE-IT scheint dieser Selbstkorrekturprozess funktioniert zu haben.

Na de eerste studie in 2019 was er veel enthousiasme voor het medicijn icosapent ethyl. Na deze laatste analyse zou die opwinding echter kunnen vervagen. Maar één ding moet duidelijk zijn: dit is geen wetenschappelijke besluiteloosheid, zoals soms wordt beweerd. Herbeoordeling en correctie wanneer dat gerechtvaardigd is, is de manier waarop wetenschap zou moeten werken.