Tilfellet med den dårlige placeboen

Mens studier noen ganger når feilaktige konklusjoner, kan forskere hjelpe til med å sette rekorden rett.

Når det gjelder klinisk forskning, er den kraftigste typen studie en randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie.

Men selv en godt designet studie kan gi tvilsomme resultater. Den nylige oppfølgingen av en kardiovaskulær studie fra 2019 kalt REDUCE-IT er et eksempel som gir en god leksjon. Mens innovative behandlinger er fokus for mange kliniske studier som dette, er valget av placebo også avgjørende.

Hva gjorde dette til en meningsfull studie?

I denne typen studier blir forsøkspersonene tilfeldig fordelt i to grupper: en gruppe mottar behandlingen som blir evaluert (f.eks. et nytt medikament), mens den andre gruppen får en dummy-behandling kalt placebo.

Verken studiedeltakere eller forskere vet hvem som får aktiv behandling og hvem som får placebo. Det betyr at de begge er blinde for gruppeoppgaven – det er derfor det kalles dobbeltblind. Behandlingstildeling vil bli kryptert og holdt hemmelig til slutten av studien eller dekryptert ved tidligere, planlagte intervaller for å overvåke effektivitet eller sikkerhet.

Dette reduserer sannsynligheten for at forskernes eller deltakernes forventninger vil påvirke studieresultatene. Dette betyr at eventuelle forskjeller i helse eller bivirkninger med rimelighet kan tilskrives behandlingen – eller mangel på behandling.

Hva du bør vite om placebobehandling

Ideelt sett kan ikke studiedeltakere og forskere fortelle hvem som får aktiv behandling og hvem som får placebo. Men noen ganger kan deltakerne si hva de har mottatt. Aktiv behandling kan for eksempel ha en bitter smak eller en merkbar bivirkning som diaré.

I dette tilfellet er studien ikke lenger dobbeltblind. Dette betyr at forventninger kan påvirke resultatene. Studier kan vurdere dette ved å spørre deltakerne under eller etter studien om de trodde de tok aktiv behandling eller placebo. Hvis svarene vises tilfeldig eller forsøkspersonene svarer «Jeg vet ikke», var blinding vellykket.

Selv om placebobehandling ikke skal ha noen effekt, er det ikke alltid sant:

• Der bekannte Placebo-Effekt ist ein positiver Effekt, der mit einer Nutzenerwartung verbunden ist: Wenn Sie jemandem sagen, dass eine Pille Schmerzen lindern kann, werden manche Menschen eine Schmerzlinderung erfahren, selbst wenn diese Pille ein Placebo war.
• Eine negative Nebenwirkung aufgrund eines Placebos wird als Nocebo-Effekt bezeichnet: Wenn Sie jemandem sagen, dass er durch die Placebo-Pille, die er einnimmt, Durchfall bekommen könnte, kann die Erwartung bei einigen Menschen dazu führen, dass dies der Fall ist. (Dasselbe Placebo, das in einer anderen Studie verwendet wird, kann Kopfschmerzen auslösen, wenn dies die Nebenwirkung ist, vor der die Studienteilnehmer gewarnt werden.)

Til slutt bør en placebo ikke ha noen direkte biologiske effekter på personen som tar den. Og det er her REDUCE-IT ser ut til å ha gått galt.

REDUCE-IT viser hvor viktig det er å velge placebo nøye

Det fulle navnet til REDUCE-IT er Reduksjon av kardiovaskulære hendelser med Icosapent Ethyl–Intervention Trial). Den ble designet for å avgjøre om stoffet icosapent ethyl kunne senke triglyseridnivåer for å redusere hjerte- og karsykdommer som hjerteinfarkt eller hjerneslag.

Triglyserider er en type fett i blodet. Høye nivåer kan øke kardiovaskulær risiko, men eksperter er ikke sikre på om behandlinger for å senke triglyseridnivåer fører til færre hjerteinfarkt eller slag.

Triglyseridnivåer gikk ned hos deltakere som fikk det aktive stoffet. Hyppigheten av kardiovaskulære problemer, inkludert hjerteinfarkt eller hjerneslag, var hele 25 % lavere enn de som fikk placebo. Det var til og med en 20 % reduksjon i kardiovaskulære dødsfall i behandlingsgruppen.

Basert på disse resultatene, godkjente FDA et legemiddelmerke som hevder at icosapent-etyl er til fordel for enkelte personer med høy risiko for hjerte- og karsykdommer.

Men spørsmål dukket opp kort tid etter at studien ble publisert i 2019. Behandlingsgruppen presterte bedre enn placebogruppen. En nøye lesing av resultatene antydet imidlertid at dette kan ha vært fordi personer i placebogruppen hadde flere hjerteinfarkt og slag over tid, ikke fordi behandlingsgruppen hadde færre.

En oppfølgingsstudie viser et annet resultat

Som svar på disse spørsmålene utførte studieforfatterne ytterligere analyser. Denne gangen undersøkte de stoffer i blodet, kalt biomarkører, som er assosiert med kardiovaskulær risiko. De fant liten endring i biomarkørresultater hos deltakere som fikk det aktive stoffet. Men biomarkørene ble verre i placebogruppen, noe som tyder på at den tilsynelatende fordelen med stoffet kan skyldes detNegativEffekt av placebo!

Hvordan kan placebo forverre kardiovaskulær risiko? En mulighet er at mineraloljen som ble brukt i denne studien reduserte absorpsjonen av statinmedisiner som deltakerne tok for å senke kolesterolnivået, noe som også påvirker hjerte- og blodkarhelsen. Uansett antyder denne nye analysen at skepsis til den opprinnelige studiens dramatiske resultater var passende og ytterligere studier er berettiget.

Sluttresultatet

For meg har denne historien tre punkter som kan tas med hjem:

• Es gibt viele Möglichkeiten für die Forschung, zu falschen Schlussfolgerungen zu kommen; Eine unglückliche Placebo-Wahl ist ungewöhnlich, scheint aber hier wahr zu sein.
• Damit medizinische Forschung vertrauenswürdig ist, müssen Forscher bereit sein, Kritik anzunehmen, Ergebnisse neu zu bewerten und gegebenenfalls zusätzliche Analysen durchzuführen.
• Im Fall von REDUCE-IT scheint dieser Selbstkorrekturprozess funktioniert zu haben.

Etter den første studien i 2019 var det stor entusiasme for stoffet icosapent ethyl. Etter denne siste analysen kan imidlertid spenningen være i ferd med å svinne. Men én ting bør være klart: dette er ikke vitenskapelig ubesluttsomhet, slik det noen ganger hevdes. Revurdering og korrigering når det er berettiget er måten vitenskapen skal fungere på.