O caso do placebo ruim

Embora os estudos às vezes cheguem a conclusões erradas, os pesquisadores podem ajudar a esclarecer as coisas.

Quando se trata de pesquisa clínica, o tipo de estudo mais poderoso é um ensaio randomizado, duplo-cego e controlado por placebo.

Mas mesmo um estudo bem concebido pode produzir resultados questionáveis. O recente acompanhamento de um ensaio cardiovascular de 2019 chamado REDUCE-IT é um exemplo que oferece uma grande lição. Embora tratamentos inovadores sejam o foco de muitos ensaios clínicos como este, a escolha do placebo também é crucial.

O que tornou este estudo significativo?

Neste tipo de estudo, os indivíduos são distribuídos aleatoriamente em dois grupos: um grupo recebe o tratamento que está sendo avaliado (por exemplo, um novo medicamento), enquanto o outro grupo recebe um tratamento simulado denominado placebo.

Nem os participantes do estudo nem os pesquisadores sabem quem está recebendo tratamento ativo e quem está recebendo placebo. Isso significa que ambos estão cegos para a tarefa do grupo - é por isso que é chamado de duplo-cego. A alocação do tratamento será criptografada e mantida em segredo até o final do estudo ou descriptografada em intervalos programados para monitorar a eficácia ou segurança.

Isto reduz a probabilidade de que as expectativas dos investigadores ou participantes influenciem os resultados do estudo. Isso significa que quaisquer diferenças na saúde ou efeitos colaterais podem ser razoavelmente atribuídos ao tratamento – ou à falta de tratamento.

O que você deve saber sobre o tratamento com placebo

Idealmente, os participantes do estudo e os pesquisadores não conseguem dizer quem está recebendo tratamento ativo e quem está recebendo placebo. Mas às vezes os participantes podem dizer o que receberam. Por exemplo, o tratamento activo pode ter um sabor amargo ou um efeito secundário perceptível, tal como diarreia.

Neste caso, o estudo não é mais duplo-cego. Isso significa que as expectativas podem influenciar os resultados. Os estudos podem avaliar isto perguntando aos participantes durante ou após o estudo se pensavam que estavam a tomar tratamento ativo ou um placebo. Se as respostas parecerem aleatórias ou os sujeitos responderem “Não sei”, o cegamento foi bem-sucedido.

Embora o tratamento com placebo não deva surtir efeito, isso nem sempre é verdade:

• Der bekannte Placebo-Effekt ist ein positiver Effekt, der mit einer Nutzenerwartung verbunden ist: Wenn Sie jemandem sagen, dass eine Pille Schmerzen lindern kann, werden manche Menschen eine Schmerzlinderung erfahren, selbst wenn diese Pille ein Placebo war.
• Eine negative Nebenwirkung aufgrund eines Placebos wird als Nocebo-Effekt bezeichnet: Wenn Sie jemandem sagen, dass er durch die Placebo-Pille, die er einnimmt, Durchfall bekommen könnte, kann die Erwartung bei einigen Menschen dazu führen, dass dies der Fall ist. (Dasselbe Placebo, das in einer anderen Studie verwendet wird, kann Kopfschmerzen auslösen, wenn dies die Nebenwirkung ist, vor der die Studienteilnehmer gewarnt werden.)

Finalmente, um placebo não deve ter efeitos biológicos diretos na pessoa que o toma. E é aqui que o REDUCE-IT parece ter errado.

REDUCE-IT mostra como é importante selecionar cuidadosamente um placebo

O nome completo do REDUCE-IT é Reduction of Cardiovascular Events With Icosapent Ethyl – Intervention Trial). Ele foi projetado para determinar se o medicamento icosapent etílico poderia reduzir os níveis de triglicerídeos para reduzir doenças cardiovasculares, como ataque cardíaco ou derrame.

Os triglicerídeos são um tipo de gordura no sangue. Níveis elevados podem aumentar o risco cardiovascular, mas os especialistas não têm certeza se os tratamentos para reduzir os níveis de triglicerídeos levam a menos ataques cardíacos ou derrames.

Os níveis de triglicerídeos diminuíram nos participantes que receberam a droga ativa. As taxas de problemas cardiovasculares, incluindo ataque cardíaco ou acidente vascular cerebral, foram 25% mais baixas do que aqueles que receberam placebo. Houve até uma redução de 20% nas mortes cardiovasculares no grupo de tratamento.

Com base nesses resultados, o FDA aprovou um rótulo de medicamento alegando que o icosapent etílico beneficia certas pessoas com alto risco de doenças cardiovasculares.

Mas surgiram questões logo após a publicação do estudo em 2019. O grupo de tratamento teve um desempenho melhor do que o grupo placebo. No entanto, uma leitura cuidadosa dos resultados sugeriu que isto pode ter acontecido porque as pessoas no grupo do placebo tiveram mais ataques cardíacos e AVC ao longo do tempo, e não porque o grupo de tratamento teve menos.

Um estudo de acompanhamento mostra um resultado diferente

Em resposta a essas perguntas, os autores do estudo realizaram análises adicionais. Desta vez, examinaram substâncias no sangue, chamadas biomarcadores, que estão associadas ao risco cardiovascular. Eles encontraram poucas alterações nos resultados dos biomarcadores nos participantes que receberam o medicamento ativo. Mas os biomarcadores pioraram no grupo placebo, sugerindo que o benefício aparente conferido pelo medicamento poderia ser devido a isso.NegativoEfeito do placebo!

Como um placebo pode piorar o risco cardiovascular? Uma possibilidade é que o placebo de óleo mineral utilizado neste estudo tenha reduzido a absorção de estatinas que os participantes tomavam para reduzir os níveis de colesterol, o que também afeta a saúde do coração e dos vasos sanguíneos. Independentemente disso, esta nova análise sugere que o ceticismo sobre os resultados dramáticos do estudo original era apropriado e que estudos adicionais são necessários.

O resultado final

Para mim, esta história tem três pontos importantes:

• Es gibt viele Möglichkeiten für die Forschung, zu falschen Schlussfolgerungen zu kommen; Eine unglückliche Placebo-Wahl ist ungewöhnlich, scheint aber hier wahr zu sein.
• Damit medizinische Forschung vertrauenswürdig ist, müssen Forscher bereit sein, Kritik anzunehmen, Ergebnisse neu zu bewerten und gegebenenfalls zusätzliche Analysen durchzuführen.
• Im Fall von REDUCE-IT scheint dieser Selbstkorrekturprozess funktioniert zu haben.

Após o primeiro estudo em 2019, houve grande entusiasmo pelo medicamento icosapent etílico. No entanto, após esta última análise, esse entusiasmo pode estar desaparecendo. Mas uma coisa deve ficar clara: isto não é indecisão científica, como por vezes se afirma. A reavaliação e a correção quando justificada é a forma como a ciência deve funcionar.