Prípad zlého placeba

Zatiaľ čo štúdie niekedy dospejú k chybným záverom, výskumníci môžu pomôcť uviesť záznam na pravú mieru.

Pokiaľ ide o klinický výskum, najsilnejším typom štúdie je randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia.

Ale aj dobre navrhnutá štúdia môže priniesť pochybné výsledky. Nedávne sledovanie kardiovaskulárnej štúdie z roku 2019 s názvom REDUCE-IT je príkladom, ktorý ponúka skvelú lekciu. Zatiaľ čo inovatívne liečby sú stredobodom mnohých klinických štúdií, ako je táto, výber placeba je tiež rozhodujúci.

Čo z toho urobilo zmysluplnú štúdiu?

V tomto type štúdie sú subjekty náhodne rozdelené do dvoch skupín: jedna skupina dostáva hodnotenú liečbu (napr. nový liek), zatiaľ čo druhá skupina dostáva neúčinnú liečbu nazývanú placebo.

Účastníci štúdie ani výskumníci nevedia, kto dostáva aktívnu liečbu a kto dostáva placebo. To znamená, že obaja sú slepí voči skupinovej úlohe – preto sa to nazýva dvojitá slepá. Pridelenie liečby bude šifrované a udržiavané v tajnosti až do konca štúdie alebo dešifrované v skorších, naplánovaných intervaloch na monitorovanie účinnosti alebo bezpečnosti.

To znižuje pravdepodobnosť, že očakávania výskumníkov alebo účastníkov ovplyvnia výsledky štúdie. To znamená, že akékoľvek rozdiely v zdravotných alebo vedľajších účinkoch možno primerane pripísať liečbe – alebo nedostatočnej liečbe.

Čo by ste mali vedieť o liečbe placebom

V ideálnom prípade účastníci štúdie a výskumníci nemôžu povedať, kto dostáva aktívnu liečbu a kto dostáva placebo. Niekedy však účastníci môžu povedať, čo dostali. Napríklad aktívna liečba môže mať horkú chuť alebo znateľný vedľajší účinok, ako je hnačka.

V tomto prípade už štúdia nie je dvojito slepá. To znamená, že očakávania môžu ovplyvniť výsledky. Štúdie to môžu posúdiť tak, že sa účastníkov počas štúdie alebo po nej opýtajú, či si mysleli, že užívajú aktívnu liečbu alebo placebo. Ak sa odpovede objavia náhodne alebo subjekty odpovedia „neviem“, oslepenie bolo úspešné.

Zatiaľ čo liečba placebom by nemala mať žiadny účinok, nie je to vždy pravda:

• Der bekannte Placebo-Effekt ist ein positiver Effekt, der mit einer Nutzenerwartung verbunden ist: Wenn Sie jemandem sagen, dass eine Pille Schmerzen lindern kann, werden manche Menschen eine Schmerzlinderung erfahren, selbst wenn diese Pille ein Placebo war.
• Eine negative Nebenwirkung aufgrund eines Placebos wird als Nocebo-Effekt bezeichnet: Wenn Sie jemandem sagen, dass er durch die Placebo-Pille, die er einnimmt, Durchfall bekommen könnte, kann die Erwartung bei einigen Menschen dazu führen, dass dies der Fall ist. (Dasselbe Placebo, das in einer anderen Studie verwendet wird, kann Kopfschmerzen auslösen, wenn dies die Nebenwirkung ist, vor der die Studienteilnehmer gewarnt werden.)

Napokon, placebo by nemalo mať žiadne priame biologické účinky na osobu, ktorá ho užíva. A tu sa zdá, že REDUCE-IT dopadlo zle.

REDUCE-IT ukazuje, aké dôležité je starostlivo vyberať placebo

Úplný názov REDUCE-IT je Redukcia kardiovaskulárnych príhod pomocou Icosapent Ethyl-Intervention Trial). Bol navrhnutý tak, aby určil, či liek icosapent etyl môže znížiť hladiny triglyceridov na zníženie kardiovaskulárnych ochorení, ako je srdcový infarkt alebo mŕtvica.

Triglyceridy sú typom tuku v krvi. Vysoké hladiny môžu zvýšiť kardiovaskulárne riziko, ale odborníci si nie sú istí, či liečba na zníženie hladín triglyceridov vedie k menšiemu počtu infarktov alebo mozgových príhod.

Hladiny triglyceridov sa znížili u účastníkov, ktorí dostávali aktívny liek. Miera kardiovaskulárnych problémov, vrátane srdcového infarktu alebo mozgovej príhody, bola o neuveriteľných 25 % nižšia ako u tých, ktorí dostávali placebo. V liečenej skupine došlo dokonca k 20 % zníženiu kardiovaskulárnych úmrtí.

Na základe týchto výsledkov FDA schválila etiketu lieku, ktorá tvrdí, že icosapent etyl prospieva niektorým ľuďom s vysokým rizikom kardiovaskulárnych ochorení.

Otázky sa ale objavili krátko po zverejnení štúdie v roku 2019. Liečebná skupina dosahovala lepšie výsledky ako skupina s placebom. Pozorné čítanie výsledkov však naznačovalo, že to mohlo byť spôsobené tým, že ľudia v skupine s placebom mali v priebehu času viac srdcových infarktov a mozgových príhod, nie preto, že liečená skupina ich mala menej.

Následná štúdia ukazuje iný výsledok

V odpovedi na tieto otázky autori štúdie vykonali ďalšie analýzy. Tentoraz skúmali látky v krvi, nazývané biomarkery, ktoré sú spojené s kardiovaskulárnym rizikom. Zistili malú zmenu vo výsledkoch biomarkerov u účastníkov, ktorí dostali aktívny liek. Ale biomarkery sa zhoršili v skupine s placebom, čo naznačuje, že zjavný prínos lieku by mohol byť spôsobený týmNegatívneÚčinok placeba!

Ako môže placebo zhoršiť kardiovaskulárne riziko? Jednou z možností je, že placebo z minerálneho oleja použité v tejto štúdii znížilo absorpciu statínových liekov, ktoré účastníci užívali na zníženie hladiny cholesterolu, čo tiež ovplyvňuje zdravie srdca a krvných ciev. Bez ohľadu na to táto nová analýza naznačuje, že skepsa voči dramatickým výsledkom pôvodnej štúdie bola primeraná a ďalšie štúdie sú opodstatnené.

Konečný výsledok

Pre mňa má tento príbeh tri hlavné body:

• Es gibt viele Möglichkeiten für die Forschung, zu falschen Schlussfolgerungen zu kommen; Eine unglückliche Placebo-Wahl ist ungewöhnlich, scheint aber hier wahr zu sein.
• Damit medizinische Forschung vertrauenswürdig ist, müssen Forscher bereit sein, Kritik anzunehmen, Ergebnisse neu zu bewerten und gegebenenfalls zusätzliche Analysen durchzuführen.
• Im Fall von REDUCE-IT scheint dieser Selbstkorrekturprozess funktioniert zu haben.

Po prvej štúdii v roku 2019 nastalo veľké nadšenie pre liek icosapent ethyl. Po tejto najnovšej analýze však toto vzrušenie možno vyprchá. Jedna vec by však mala byť jasná: nejde o vedeckú nerozhodnosť, ako sa niekedy tvrdí. Prehodnotenie a náprava, ak je to opodstatnené, je spôsob, akým by veda mala fungovať.