Forscher erforschen „Block-and-Lock“-Strategie zur funktionellen HIV-Heilung

Für Millionen Menschen mit HIV ist die tägliche Einnahme von Medikamenten eine lebenslange Notwendigkeit. Wenn sie die Einnahme der Medikamente abbrechen – was gemeinhin als antiretrovirale Therapie bezeichnet wird – kehrt das Virus in der Regel innerhalb von Wochen zurück.

Aber nicht für jeden; Wissenschaftler sind verblüfft über seltene Personen, die das Virus nach Absetzen der Medikamenteneinnahme über Monate oder sogar Jahre hinweg unter Kontrolle halten.

Bemerkenswerterweise erholen sich einige wenige Menschen viel langsamer und es dauert mehrere Monate oder sogar länger, bis sie wieder auf die Beine kommen.“

Nadia Roan, PhD, leitende Forscherin, Gladstone Institutes

In einer in der Zeitschrift veröffentlichten Studie ImmunitätRoan und ihr Team beginnen herauszufinden, warum das so ist – und entdecken dabei mögliche neue Wege zur langfristigen Gesundheit von Menschen mit HIV, ohne dass eine antiretrovirale Therapie erforderlich ist.

Zu ihren wichtigsten Erkenntnissen gehörte die Entdeckung zweier spezifischer Gene in infizierten Zellen, die wie Sicherheitsschlösser fungieren, um das Virus im Schlaf zu halten. Und vielleicht am bedeutsamsten ist, dass sie auch herausgefunden haben, dass ein weit verbreitetes Diabetesmedikament, Metformin, eine dieser Sperren aktivieren kann, um das Virus in seinem Ruhezustand zu halten.

„Unsere Daten deuten darauf hin, dass Metformin in der Lage sein könnte, den HIV-Rückfall bei einigen Personen zu verzögern oder möglicherweise sogar zu verhindern, was aufregend ist, da es sich um ein sehr sicheres und erschwingliches Medikament handelt“, sagt Roan, leitender Autor der Studie. „Wir sind jetzt sehr daran interessiert, präklinische und schließlich klinische Studien voranzutreiben, um diese potenziellen Vorteile direkt zu testen.“

Auf eine funktionelle Heilung hinarbeiten

Bei HIV-Infizierten bekämpft die antiretrovirale Therapie das Virus erfolgreich, es bleiben jedoch „Reservoirs“ von Immunzellen bestehen, die eine permanente Kopie des genetischen Codes von HIV enthalten. Wenn die Behandlung unterbrochen wird, beginnt dieser genetische Code typischerweise, aktives HIV zu erzeugen, was zu einem Wiederauftreten der Symptome und, wenn sie unbehandelt bleibt, zum erworbenen Immundefizienzsyndrom (AIDS) führt.

Durch die Untersuchung der seltenen Personen, die das Virus auch nach Ende der Behandlung weiterhin unterdrücken, versuchten Roan und ihr Team, Merkmale von Immunzellen zu ermitteln, die das Virus im Zaum halten können.

Sie wandten sich an vier kürzlich abgeschlossene klinische Studien, in denen Menschen mit HIV die Behandlung absichtlich abbrachen – in einigen Fällen, um potenzielle HIV-Heilmittel zu testen – und sorgfältig auf einen HIV-Rückfall überwacht wurden. Anschließend begannen die Personen wieder mit der antiretroviralen Therapie.

Roans Gruppe nahm Blutproben von 75 Studienteilnehmern, unmittelbar bevor sie die Therapie pausierten, und maß in den Proben die Menge an Genen und Proteinen in mehreren Arten von Immunzellen, um Zusammenhänge zwischen diesen Merkmalen und der Zeit, die es dauerte, bis HIV wieder anstieg, aufzudecken.

Diese Bemühungen brachten mehrere wichtige Entdeckungen. In zwei der Studien war ein verzögerter Rebound mit höheren Konzentrationen einer bestimmten Art von Immunzellen verbunden, die als Stammzellgedächtnis-CD8+-T-Zellen bekannt sind. Tatsächlich wiesen die beiden Patienten mit der am stärksten verzögerten Erholung – mehr als 22 Wochen bei dem einen und über 33 bei dem anderen – auch die höchsten Werte dieser Zellen auf.

„Diese CD8+-T-Zellen scheinen ‚stammähnliche‘ Merkmale zu haben und könnten in der Lage sein, über einen längeren Zeitraum dort zu bleiben, um sich weiter zu erneuern, was ihnen dabei helfen könnte, zu einer langen ART-freien HIV-Kontrolle beizutragen“, sagt Roan.

In einer anderen Studie kam es bei Menschen mit einem atypischen Typ natürlicher Killerzellen später zu einer Erholung als bei Patienten mit der herkömmlichen Variante. Natürliche Killerzellen sind eine Art von Immunzellen, die typischerweise als Zerstörer virusinfizierter Zellen gelten. Sie können aber auch dazu beitragen, die Funktionsweise anderer Immunzellen zu regulieren, was sich auf die HIV-Wiederaufnahme nach der Therapie auswirken kann.

„Alles in allem deuten unsere Ergebnisse darauf hin, dass es wahrscheinlich nicht nur eine Lösung zur Unterdrückung von HIV gibt“, sagt Ashley George, PhD, Forschungswissenschaftlerin bei Gladstone und Co-Erstautorin der Studie. „Durch die Nutzung verschiedener Funktionen von Immunzellen, die bei der Bekämpfung von Infektionen helfen können, haben wir wahrscheinlich mehrere Möglichkeiten, HIV zu kontrollieren, ohne dass eine ART erforderlich ist.“

Testergebnisse für Metformin

Die auffälligsten Ergebnisse der Studie stammten von einigen CD4+-T-Zellen der Patienten – dem Hauptzelltyp, der als Reservoir für HIV dient.

Menschen, deren Reservoirzellen höhere Werte von zwei bestimmten Genen, DDIT4 und ZNF254, aufwiesen, neigten dazu, nach Absetzen der antiretroviralen Therapie längere HIV-Rebound-Zeiten zu haben. In anschließenden Laborexperimenten bestätigten Roan und ihr Team, dass beide Gene HIV unterdrücken können.

„Beide Gene stellen mögliche neue Ziele für eine vielversprechende „Block-and-Lock“-Strategie zur Heilung von HIV dar, bei der zunächst Medikamente eingesetzt werden, um die HIV-Aktivierung zu blockieren, und dann Möglichkeiten gefunden werden, diese Blockade dauerhaft zu machen“, sagt George.

Dieser Ansatz ist ein Hauptschwerpunkt des HIV Obstruction by Programmed Epigenetics (HOPE) Collaboratory, einer multidisziplinären Gruppe von Forschern, darunter Roan und andere Co-Autoren der neuen Studie, die an einer Heilung von HIV arbeiten.

Als sie öffentlich verfügbare Daten weiter analysierten, entdeckte das Team weitere unterstützende Beweise. Sie fanden heraus, dass Menschen mit höheren Konzentrationen beider Gene eine verringerte HIV-Aktivität in ihren Zellen aufwiesen. Und bei „Elite-Kontrolleuren“ – Menschen, deren Körper HIV vom Beginn der Infektion an auf natürliche Weise unterdrückt, auch ohne Therapie – ist der Spiegel des Gens ZNF254 in den CD4+-T-Zellen viel höher.

„Eine Möglichkeit, die wir uns für die Zukunft vorstellen, besteht darin, dass wir ZNF254 irgendwie in infizierte Zellen einbringen könnten, um Menschen in Elite-Kontrolleure zu verwandeln“, sagt George. „Wir könnten auch versuchen, eine noch stärkere Version dieses Gens zu entwickeln.“

Aber von allen Erkenntnissen der neuen Studie könnte der Zusammenhang zwischen dem Gen DDIT4 und einem verzögerten Rebound die unmittelbarsten Auswirkungen für die Patienten haben. Das liegt daran, dass die Konzentration dieses Gens durch das Medikament Metformin gesteigert werden kann – etwas, das von der wissenschaftlichen Gemeinschaft bereits in nicht-immunen Zellen beobachtet wurde und was diese Studie zeigte, dass es auch in T-Zellen zutrifft.

Dies veranlasste die Wissenschaftler dazu, eine Reihe von Experimenten durchzuführen, um zu überprüfen, ob Metformin zur Unterdrückung von HIV beitragen kann. In einem bemerkenswerten Experiment blockierte die Behandlung von Zellen von Menschen mit HIV mit Metformin die Reaktivierungsfähigkeit von HIV, was auf eine mögliche Rolle dieses Medikaments bei der Erreichung des „Block and Lock“-Prinzips schließen lässt.

Als nächstes plant das Team, Metformin und verwandte Verbindungen in verschiedenen präklinischen Modellen auf ihre Fähigkeit zu testen, HIV-Reservoirzellen daran zu hindern, nach Unterbrechung der antiretroviralen Behandlung aktives HIV zu erzeugen.

Medikamente, die HIV wirksam zum Schweigen bringen, könnten auch gesundheitliche Vorteile haben, selbst für diejenigen, die weiterhin eine antiretrovirale Therapie erhalten. Dies liegt daran, dass die Medikamente die Menge viraler Genprodukte – ein Auslöser von Entzündungen – begrenzen können, denen diese Personen chronisch ausgesetzt sind.

„Wir freuen uns darauf, Strategien zur HIV-Stummschaltung zu verfolgen, sowohl um Block-and-Lock zu erreichen, als auch um die allgemeine Gesundheit von Menschen mit HIV durch die Linderung chronischer Entzündungen zu verbessern“, sagt Roan.

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