Fortschrittliches Softwaretool deckt neue krebstreibende Gene auf

Ein fortschrittliches Softwaretool zur Analyse von DNA-Sequenzen aus Tumorproben hat in einer von Forschern von Weill Cornell Medicine geleiteten Studie wahrscheinlich neue krebstreibende Gene entdeckt.

In der Studie, die am 26. September in Nature Communications veröffentlicht wurde, entwarfen die Forscher die als CSVDriver bekannte Software, um die Orte großer Mutationen, bekannt als strukturelle Varianten (SVs), in Tumor-DNA-Datensätzen zu kartieren und zu analysieren. Anschließend wandten sie das Tool auf einen Datensatz von 2.382 Genome von 32 verschiedenen Krebsarten an und analysierten die Krebsgenome aus verschiedenen Organsystemen separat. Die Ergebnisse bestätigten die wahrscheinliche krebstreibende Rolle von 47 Genen, verknüpften mehrere davon vorläufig erstmals mit bestimmten Krebsarten und wiesen auf 26 andere Gene als wahrscheinliche Krebstreiber hin, obwohl sie noch nie zuvor mit Krebs in Verbindung gebracht worden waren.

„Unsere Ergebnisse zeigen, dass CSVDriver für die Krebsforschungsgemeinschaft von großem Nutzen sein könnte, indem es neue Einblicke in die Krebsentwicklung sowie potenzielle neue Ziele liefert“, sagte die leitende Autorin der Studie, Dr. Ekta Khurana, außerordentliche Professorin für Physiologie und Biophysik und Co-Leiterin von das Cancer Genetics and Epigenetics Program am Meyer Cancer Center bei Weill Cornell Medicine.

Der Erstautor der Studie war Dr. Alexander Martinez-Fundichely, Dozent für Physiologie und Biophysik bei Weill Cornell Medicine und Mitglied des Khurana Laboratory.

Krebserkrankungen entstehen typischerweise und entwickeln sich zu größerer Bösartigkeit, wenn DNA-Mutationen in einer einzelnen Zelle auftreten und die üblichen Bremsen der Zellteilung effektiv beseitigen oder außer Kraft setzen. Krebsbiologen haben in den letzten Jahrzehnten Hunderte dieser krebserregenden Mutationen katalogisiert, und viele sind jetzt das Ziel medikamentöser Behandlungen. Doch die Entdeckung krebserregender Mutationen ist noch lange nicht abgeschlossen.

Die überwiegende Mehrheit der Mutationen in Krebszellen sind keine Treibermutationen. Sie sind sogenannte Passagier- oder Hintergrundmutationen, die das Tumorwachstum oder -überleben nicht fördern. Diese Beifahrer-Mutationen sind über das Genom verteilt, und es kann schwierig sein, Fahrer-Mutationen inmitten all dieses „Hintergrundrauschens“ zu unterscheiden. Forscher haben beträchtliche Fortschritte beim Aussortieren von Fahrern und Passagieren in der einfachsten Klasse von DNA-Mutationen, Punktmutationen, auch als Einzelnukleotidvarianten bekannt, erzielt. Aber sie haben weniger Fortschritte in Bezug auf SVs gemacht, die größere, komplexere Mutationen sind, einschließlich Deletionen und zusätzlicher Kopien von manchmal langen DNA-Segmenten.

In der neuen Studie entwickelten die Forscher CSVDriver, um Datensätze von SVs in Krebsgenomen zu analysieren, um wahrscheinliche Krebstreiber aufzudecken.

Die allgemeine Idee dabei war, die Verteilung von Hintergrundmutationen zu modellieren, die wir für einen bestimmten Krebstyp erwarten würden, und dann als mögliche Treiberorte Regionen zu identifizieren, in denen Mutationen bei einem großen Teil der Patienten häufiger als erwartet auftreten.

Dr. Alexander Martinez-Fundichely, Dozent für Physiologie und Biophysik, Weill Cornell Medicine

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CSVDriver stellt einen Fortschritt gegenüber früheren Bemühungen in diesem Bereich dar, da es den erwarteten SV-Hintergrund auf eine Weise modelliert, die gewebespezifische Faktoren berücksichtigt, die diesen Hintergrund beeinflussen können, wie z. B. die dreidimensionale Faltung der DNA.

Insgesamt identifizierte die Analyse als mutmaßliche Krebstreiber innerhalb des großen SV-Datensatzes 53 proteinkodierende Gene, drei DNA-Segmente, die regulatorische RNAs kodieren, und 24 Stellen, die als „Enhancer“ bekannt sind, weil sie Transkriptionsfaktorproteine ​​​​anziehen, die die Aktivität anderer Gene. Viele dieser Verdächtigen waren bereits aus früheren Untersuchungen als Krebstreiber bekannt, sodass die Ergebnisse den Algorithmus insoweit validierten.

CSVDriver bewies jedoch auch seinen Wert als Entdeckungswerkzeug, indem einige bekannte krebsbedingte Gene als wahrscheinliche Treiber von Krebsarten aufgedeckt wurden, mit denen sie zuvor nicht in Verbindung gebracht wurden, beispielsweise das Gen DMD bei Speiseröhrenkrebs und NF1 bei Eierstockkrebs. Darüber hinaus hoben die Ergebnisse auch 26 Gene hervor, die zuvor nicht mit Krebs in Verbindung gebracht wurden, als wahrscheinliche Krebstreiber.

„Dies sind Ergebnisse, die mit weiteren Nasslabor- und Tiermodellstudien weiterverfolgt werden können, um die Auswirkungen von Mutationen in diesen Genen zu untersuchen, und die wiederum zur Entwicklung neuer Krebsbehandlungen führen könnten, die auf diese Mutationen abzielen“, sagte Dr. Khurana, die auch Forschungsstipendiatin der WorldQuant Foundation bei Weill Cornell Medicine ist.

Die meisten der in der Studie analysierten Genome stammten von primären Krebsarten, aber Dr. Khurana und Martinez-Fundichely und ihre Kollegen planen nun, CSVDriver zu verwenden, um Treiber von fortgeschrittenem, metastasierendem Krebs aufzudecken, der die schlechtesten Prognosen bringt und nur wenige wirksame Behandlungen hat.

Quelle:

Weill-Cornell-Medizin

Referenz:

Martinez-Fundichely, A., et al. (2022) Modellierung der gewebespezifischen Bruchpunktnähe von strukturellen Variationen aus Gesamtgenomen zur Identifizierung von Krebstreibern. Naturkommunikation. doi.org/10.1038/s41467-022-32945-2.

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