研究揭示了谱系进展的新规则

研究揭示了谱系进展的新规则

下丘脑是哺乳动物神经系统中最复杂的大脑区域之一，包含调节内分泌、自主神经和行为功能的神经元的惊人异质性。 它不仅调节食物摄入量、水摄入量、体温、昼夜节律和睡眠以维持个体生物的生存，而且还控制青春期的开始和生殖行为以维持繁殖种群。

“什么触发青春期”是《科学》杂志 125 周年纪念刊提出的 125 个大问题之一。 中国科学院遗传与发育生物学研究所吴庆峰研究员领导的研究人员发现，青春期开始的发育编程依赖于TBX3。 他们还发现了在下丘脑发育过程中通过神经元分化发挥作用的谱系进展的新规则。

研究结果发表在 11 月 16 日的《科学进展》杂志上。

在这项研究中，吴教授课题组发现TBX3在发育中的下丘脑中定义了一个祖细胞结构域，并作为命运决定因素依次控制神经元命运的建立和维持。

神经内分泌系统由大脑中神经肽能神经元的异质集合组成，其中下丘脑 KNDy 神经元代表控制青春期开始的不可或缺的细胞亚型。 尽管下丘脑神经祖细胞和沿谱系层次的神经祖细胞已被提议采用级联多样化策略来产生极端的神经元多样性，但指定神经内分泌神经元亚型的细胞逻辑尚不清楚。

先前的遗传学研究表明，TBX3 的基因突变会导致尺骨乳腺综合征 (UMS)，其特点是前肢缩短、乳腺发育缺陷和生殖器异常。 值得注意的是，大多数 UMS 患者青春期开始延迟。

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研究人员表示，在生物体水平上对 Tbx3 进行基因消除会显着延迟动物青春期的开始，并扰乱雌性小鼠的发情周期。 在细胞水平上，TBX3 在建立和维持下丘脑 KNDy 神经元的命运中发挥着重要作用。 此外，在分子水平上，TBX3通过相分离调节基因转录，从而诱导下丘脑神经元中的神经肽表达。

重要的是，在 UMS 患者中发现的几种 TBX3 突变体无法形成相分离的凝聚体并有效调节神经肽表达，这代表了 UMS 患者青春期延迟的病理机制。

此外，吴教授还想回答生理和病理条件下下丘脑发育过程中神经元谱系如何进展。 他和他的同事通过比较谱系追踪和基因操作小鼠的单细胞数据集，使用了前所未有的细胞类型靶向策略，发现了两个与谱系无关的规则——谱系内保留（ILR）和谱系间相互作用（ILI）。在病理条件下调节谱系进展。

总体而言，这项研究揭示了 TBX3 突变如何扰乱 UMS 患者青春期开始的细胞和分子机制，并揭示了细胞命运规范过程中 ILR 和 ILI 的规则。

来源：

中国科学院

参考：

施X.，等。 (2022) Tbx3 的分层部署决定了控制青春期开始的下丘脑 KNDy 神经元的身份。 科学进步。 doi.org/10.1126/sciadv.abq2987 。

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