Wetenschappers bestuderen verbanden tussen het overlevingsmotorneuroneiwit en sarcopenie

Wetenschappers bestuderen verbanden tussen het overlevingsmotorneuroneiwit en sarcopenie

Het adopteren van enkele van de strategieën achter de succesvolle behandeling van de kinderziekte spinale musculaire atrofie zou de ontwikkeling van therapieën mogelijk kunnen maken om het spierverlies dat gepaard gaat met veroudering tegen te gaan, suggereert nieuw onderzoek.

De kern van beide aandoeningen is het overlevingseiwit van motorneuronen, dat overal in het lichaam aanwezig is en belangrijk is voor het levend houden van motorneuroncellen en het verzenden van goede signalen van het centrale zenuwstelsel naar de spieren. Een genmutatie die resulteert in verlaagde niveaus van dit eiwit veroorzaakt spinale spieratrofie (SMA), en gentherapie is een van de drie klinisch beschikbare SMA-therapieën. De eerste kinderen die de gentherapie krijgen, zijn nu 6 jaar oud.

Gebaseerd op wat jarenlang SMA-onderzoek heeft aangetoond over het belang van het overlevingsmotorneuroneiwit voor de neuromusculaire integriteit, bestuderen wetenschappers van de Ohio State University de verbanden tussen het eiwit en sarcopenie, het leeftijdsgebonden verlies van skeletspiermassa en kracht.

Hun nieuwe studie bij muizen suggereert een duidelijke rol voor de overleving van motorneuroneiwitten (SMN) en spierverlies met de leeftijd: de eiwitniveaus in het ruggenmerg en de motorneuronen van muizen van oudere leeftijd waren respectievelijk 22% en 55% lager dan de niveaus bij muizen van middelbare leeftijd, en deze eiwitdalingen gingen gepaard met een verminderde spierfunctie.

We ontdekten dat SMN-eiwit en veroudering met elkaar verbonden zijn: met de leeftijd neemt het eiwit af en het correleert met een afname van de neuromusculaire functie. Gebaseerd op wat we weten over SMA en therapieën, hebben we achtergrondinformatie over het targeten van het SMN-eiwit - en het is mogelijk dat dit iets zou kunnen zijn dat zou kunnen worden toegepast op leeftijdsgebonden neuromusculaire achteruitgang.

Maria Balch, hoofdauteur, postdoctoraal onderzoeker in de neurowetenschappen aan het Ohio State's College of Medicine

De onderzoeksposter werd vandaag (dinsdag 15 november 2022) gepresenteerd op Neuroscience 2022, de jaarlijkse bijeenkomst van de Society for Neuroscience.

Twee genen, SMN1 en SMN2, zijn betrokken bij de productie van het overlevingsmotorneuroneiwit. SMN1 doet het meeste werk om het volledige eiwit te produceren en is van cruciaal belang voor de overleving en functie van motorneuronen. SMN2, dat meestal een afgeknotte vorm heeft, draagt ​​minimaal bij aan de productie van eiwitten van volledige lengte en zou als een assistent kunnen worden beschouwd - de aanwezigheid van meer kopieën van het SMN2-gen wordt geassocieerd met mildere vormen van SMA.

Het Ohio State-team ontdekte dat muizen die waren ontworpen om hogere dan normale niveaus van SMN-eiwit tot expressie te brengen, een hogere algehele neuromusculaire veerkracht hadden en sneller herstelden van zenuwbeschadigingen.

eBook over neurowetenschappen

Compilatie van de beste interviews, artikelen en nieuws van het afgelopen jaar. Download een gratis exemplaar

“Dat riep enkele vragen op”, zegt senior auteur Arthur Burghes, hoogleraar biologische chemie en farmacologie en moleculaire genetica in de staat Ohio, die het muismodel ontwikkelde dat het SMA-onderzoek vooruitstreefde. "Verschillende mensen ontwikkelen verschillende niveaus van zwakte naarmate ze ouder worden. Waarom zijn sommige mensen er volledig resistent voor en andere mensen vatbaarder?

"Met het ouder worden en sarcopenie neemt het risico op letsel door vallen toe. Het is dus een belangrijke kwestie."

Hoewel de onderzoekers speculeren dat een combinatie van genetica en gedrag een rol speelt, bestaat er op basis van hun bevindingen tot nu toe een kans dat het probleem kan worden aangepakt door het ouder wordende lichaam meer SMN-eiwit te laten produceren.

Deze nieuwe studie vergeleek een reeks metingen bij muizen, onderverdeeld in drie leeftijdsgroepen: 6-10 maanden, 21 maanden en 27 maanden, wat in menselijke jaren overeenkomt met ongeveer 35-50, 55 en ouder dan 70.

Naast de natuurlijke afname van het eiwitgehalte in het ruggenmerg en de motorneuronen met de leeftijd ontdekten de onderzoekers nog andere trends bij de oudere muizen: ook een afname van het aantal motorunits of motorneuronen en de spiercellen die ze stimuleren, zoals een afname van de functie van spieren die reageren op zenuwstimulatie.

In termen van mogelijke behandelingsbenaderingen is virusgemedieerde gentherapie die momenteel in de kliniek voor zuigelingen met SMA wordt toegepast, geen waarschijnlijke oplossing vanwege de grote hoeveelheid virus die nodig zou zijn voor een volwassene. Het team onderzoekt andere manieren om de SMN-productie te verhogen.

"We weten op het gebied van SMA dat de gerichte toename van het SMN-eiwit vanuit meerdere richtingen kan worden benaderd. Als we kunnen vaststellen dat dit een levensvatbaar therapeutisch doelwit is bij veroudering, is er veel onderzoek waaruit we kunnen putten om de richting van leeftijdsgerelateerde therapieën te bevorderen, " zei Balch.

Dit werk werd ondersteund door subsidies van de National Institutes of Health. De hoofdonderzoeker was W. David Arnold, nu verbonden aan de Universiteit van Missouri.

Co-auteurs zijn onder meer Prameela Bobbili, Hallie Harris, Rochelle Rodrigo, Deepti Chugh, Chitra Iyer en Anton Blatnik uit de staat Ohio; en Florence Roussel en Annalisa Hartlaub van het Nationwide Children’s Hospital.

Bron:

Staatsuniversiteit van Ohio

.