Forskare studerar kopplingar mellan överlevnadsmotorneuronproteinet och sarkopeni

Forskare studerar kopplingar mellan överlevnadsmotorneuronproteinet och sarkopeni

Att anta några av strategierna bakom den framgångsrika behandlingen av barnsjukdomen spinal muskelatrofi kan möjliggöra utvecklingen av terapier för att stävja muskelförlusten som kommer med åldrande, tyder ny forskning.

Kärnan i båda störningarna är motorneuronens överlevnadsprotein, som finns i hela kroppen och är viktigt för att hålla motorneuronceller vid liv och skicka korrekta signaler från det centrala nervsystemet till musklerna. En genmutation som resulterar i minskade nivåer av detta protein orsakar spinal muskelatrofi (SMA), och genterapi är bland tre kliniskt tillgängliga SMA-terapier. De första barnen som fick genterapin är nu 6 år gamla.

Baserat på vad år av SMA-forskning har visat om betydelsen av överlevnadsmotorneuronproteinet för neuromuskulär integritet, studerar forskare vid Ohio State University kopplingar mellan proteinet och sarkopeni, den åldersrelaterade förlusten av skelettmuskelmassa och styrka.

Deras nya studie på möss tyder på en tydlig roll för överlevnad av motorneuronprotein (SMN) och muskelförlust med åldern: Nivåerna av proteinet i ryggmärgen och motorneuronerna hos möss i hög ålder var 22 % respektive 55 % lägre än nivåerna hos medelålders möss, och dessa proteinfall åtföljdes av minskad muskelfunktion.

Vi fann att SMN-protein och åldrande är kopplade - med åldern minskar proteinet och det korrelerar med en nedgång i neuromuskulär funktion. Baserat på vad vi vet om SMA och terapi, har vi bakgrund i att rikta in oss på SMN-proteinet - och det är möjligt att detta kan vara något längre fram som kan tillämpas på åldersrelaterad neuromuskulär nedgång.

Maria Balch, huvudförfattare, postdoktor i neurovetenskap vid Ohio State College of Medicine

Forskningsaffischen presenterades idag (tisdag 15 november 2022) på Neuroscience 2022, årsmötet för Society for Neuroscience.

Två gener, SMN1 och SMN2, är involverade i produktionen av överlevnadsmotorneuronproteinet. SMN1 gör det mesta av arbetet för att producera fullängdsproteinet och är avgörande för överlevnaden och funktionen hos motorneuroner. SMN2, som oftast har en trunkerad form, bidrar minimalt till produktionen av fullängdsproteiner och skulle kunna betraktas som en assistent - närvaron av fler kopior av SMN2-genen är associerad med mildare former av SMA.

Ohio State-teamet fann att möss konstruerade för att uttrycka högre än normala nivåer av SMN-protein hade högre total neuromuskulär motståndskraft och återhämtade sig snabbare från nervskador.

Neurovetenskap e-bok

Sammanställning av de bästa intervjuerna, artiklarna och nyheterna från det senaste året. Ladda ner en gratis kopia

"Det väckte några frågor", säger seniorförfattaren Arthur Burghes, professor i biologisk kemi och farmakologi och molekylär genetik i Ohio State, som utvecklade musmodellen som avancerade SMA-forskning. "Olika människor utvecklar olika nivåer av svaghet när de blir äldre. Varför är vissa människor helt resistenta mot det och andra människor mer mottagliga?

"Med stigande ålder och sarkopeni ökar risken för fallskador. Så det är en viktig fråga."

Även om forskarna spekulerar i att en kombination av genetik och beteende spelar en roll, baserat på deras fynd hittills, finns det en chans att problemet skulle kunna åtgärdas genom att få den åldrande kroppen att producera mer SMN-protein.

Denna nya studie jämförde en serie mätningar på möss, uppdelade i tre åldersgrupper: 6-10 månader, 21 månader och 27 månader, vilket i mänskliga år motsvarar ungefär 35-50, 55 och över 70.

Utöver den naturliga minskningen av proteinnivåerna i ryggmärgen och motorneuronerna med åldern upptäckte forskarna andra trender hos de äldre mössen: även en minskning av antalet motoriska enheter eller motorneuroner och de muskelceller de stimulerar, till exempel en minskning av funktionen hos muskler som svarar på nervstimulering.

När det gäller potentiella behandlingsmetoder är virusmedierad genterapi som för närvarande finns på kliniken för spädbarn med SMA inte en trolig lösning på grund av den stora mängd virus som skulle krävas för en vuxen. Teamet undersöker andra sätt att öka SMN-produktionen.

"Vi vet inom SMA-området att riktad ökning av SMN-protein kan närma sig från flera håll. Om vi ​​kan fastställa att detta är ett livskraftigt terapeutiskt mål vid åldrande, finns det mycket forskning som vi kan dra vidare på för att föra fram riktningen för åldersrelaterad terapi," sa Balch.

Detta arbete stöddes av anslag från National Institutes of Health. Den ledande forskningsledaren var W. David Arnold, nu vid University of Missouri.

Medförfattare inkluderar Ohio State Prameela Bobbili, Hallie Harris, Rochelle Rodrigo, Deepti Chugh, Chitra Iyer och Anton Blatnik; och Florence Roussel och Annalisa Hartlaub från Nationwide Children's Hospital.

Källa:

Ohio State University

.