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Kleine antivirale Moleküle, sogenannte Assemblierungsmodulatoren, zeigen therapeutische Wirksamkeit gegen Krebs

In einer aktuellen Studie, die im veröffentlicht wurde bioRxiv*Server untersuchten Forscher die therapeutische Wirksamkeit gegen Krebs von zwei strukturell nicht verwandten kleinen Molekülen, PAV-617 und PAV-951.

Studie: Modulatoren der Assemblierung kleiner Moleküle mit therapeutischer Wirksamkeit bei Krebserkrankungen.  Bildnachweis: Fusebulb/Shutterstock
Lernen: Modulatoren der Assemblierung kleiner Moleküle mit therapeutischer Wirksamkeit bei Krebserkrankungen. Bildnachweis: Fusebulb/Shutterstock

*Wichtiger Hinweis: bioRxiv veröffentlicht vorläufige wissenschaftliche Berichte, die nicht von Experten begutachtet werden und daher nicht als schlüssig angesehen werden sollten, als Leitfaden für die klinische Praxis/gesundheitsbezogenes Verhalten dienen oder als etablierte Informationen behandelt werden sollten.

Hintergrund

In Zellkulturexperimenten zeigten PAV-617 und PAV-951 eine hemmende Wirkung gegen das Monkeypox-Virus (MPXV) und das Humane Immundefizienzvirus (HIV). Javier und Butel (2008) beobachteten Ähnlichkeiten in der Art und Weise, wie Viren und Krebszellen mit einem gesunden Wirt interagieren; Beispielsweise nutzen beide die natürliche Selektion als mächtige Waffe, um die Abwehrkräfte des Wirts zu überwinden. Der Unterschied besteht darin, dass sich Viren zwar gemeinsam mit dem Wirt entwickeln oder Resistenzmutationen entwickeln, Krebserkrankungen jedoch nur Letztere als Reaktion auf den Selektionsdruck von Behandlungen nutzen.

Darüber hinaus zeigten die Forscher, dass sieben Viren direkt onkogen waren. Beispiele hierfür sind das Epstein-Barr-Virus (EBV), das Hepatitis-B- und C-Virus (HBV/HCV) und das humane T-lymphotrope Virus 1 (HTLV-1). O’Shea (2005) schlug vor, dass die Untersuchung von Viren die Entdeckung neuer Krebsbehandlungen erleichtern könnte, indem zelluläre Ziele identifiziert werden, die die Tumorentstehung vorantreiben. Später stellten Müller-Schiffmann et al. entwickelten einen eher unkonventionellen Ansatz zur Entdeckung antiviraler Medikamente, bei dem sie allosterische Stellen des Wirts identifizierten, die für die Homöostase wichtig sind und durch eine Virusinfektion umfunktioniert wurden. Die so identifizierten Trefferverbindungen wurden als Assemblierungsmodulatoren bezeichnet. Sie validierten diese Modulatorverbindungen auch gegen das lebende Virus in Zellkulturen mehrerer Virusfamilien, Retroviridae, Orthomyxoviradae und Poxviridae, um nur einige zu nennen.

Über die Studie

Da sowohl Viren als auch Krebs die Abweichung von der Homöostase vorantreiben, wollten die Forscher in der vorliegenden Studie feststellen, ob zuvor identifizierte Assembly-Modulatoren eine therapeutische Aktivität gegen Krebs haben, um eine neue Methode für die Entwicklung von Krebstherapeutika vorzuschlagen. Sie verwendeten ein System zur zellfreien Proteinsynthese und -assemblierung (CFPSA), um eine Bibliothek von etwa 150.000 arzneimittelähnlichen kleinen Molekülen zu screenen, die die Assemblierung viraler Kapside blockierten, ohne die Proteinsynthese des Wirts zu hemmen. Darüber hinaus etablierten sie ein krebsrelevantes Gegenscreening und wandten es auf zuvor identifizierte assemblierungsmodulierende Verbindungen an. Sie führten auch In-vivo-Screening- und In-vitro-Validierungsstudien durch.

Studienergebnisse

PAV-617 und PAV-951, zwei antivirale Assemblierungsmodulator-Verbindungen, die in einem neuartigen Screening aufgrund ihrer Fähigkeit ausgewählt wurden, die Proliferation deutlich zu stoppen, erwiesen sich als zytotoxisch für eine Vielzahl neoplastischer Zelllinien, die sowohl seltene als auch häufige Krebsarten darstellen. Zu Beginn ihrer Medikamentenoptimierung zeigten diese Verbindungen die gleiche Wirkung wie das kommerzielle Krebsmedikament Gemcitabin, allerdings bei 10- und 60-fach niedrigeren Dosen, und hemmten das Wachstum eines A549-Tumors bei immundefizienten Mäusen.

Arzneimittelharz-Affinitätschromatographie (DRAC) und Photovernetzungsexperimente zeigten, dass PAV-617 und PAV-951 mit Proteinen interagierten, die dynamische Multiproteinkomplexe bildeten. Diese Ergebnisse lassen auf eine Krankheitsmodellstudie zur Pathogenese schließen, bei der bisher unbeachtete transiente Multiproteinkomplexe eine wichtige Rolle in der Dynamik spielten, die Zellproliferation mit Apoptose verbindet.

Insbesondere identifizierten die Autoren KAP1/TRIM28 als gemeinsames Ziel von PAV-617 und PAV-951 in der Massenspektrometrie (MS) und im Western Blot. Vernetzungsexperimente zeigten, dass KAP1 in einem Komplex vorhanden war, auf den PAV-617 unter nativen Bedingungen abzielte, bei der Denaturierung jedoch verloren ging. Möglicherweise handelte es sich um eine distale Komponente des PAV-617-Ziel-Multiproteinkomplexes. Für PAV-951 deuten die Daten darauf hin, dass ein Teil von KAP1 möglicherweise direkt an die Verbindung gebunden ist, was auf das Vorhandensein von mehr als einer Kopie von KAP1 pro Multiproteinkomplex schließen lässt.

Frühere Studien haben die Beteiligung von KAP1 an einer Reihe von Protein-Protein-Interaktionen und -Funktionen gezeigt. Beispielsweise spielte es eine entscheidende Rolle bei der Transkriptionsaktivierung von HIV und der T-Zell-Entwicklung. Weitere Funktionen von KAP1 umfassten die Reparatur von Desoxyribonukleinsäure (DNA)-Schäden, die transkriptionelle Co-Repression von Genen und posttranslationale Modifikationen.

Die Forscher stellten fest, dass PAV-617 und PAV-951 selektiv auf Subfraktionen von zellulärem KAP1 abzielen. Die Kreuzdepletion, bei der der Durchfluss des PAV-617-Harzes auf ein neues PAV-951-Harz angewendet wurde, zeigte, dass die PAV 617-bindende Subfraktion von KAP1 von der PAV-951-bindenden Subfraktion von KAP1 unterscheidbar sein muss, da die Depletion des einen nicht zur vollständigen Depletion der anderen führte. Diese Ergebnisse zu PAV-617 und PAV-951 spiegelten diejenigen wider, die für PAV-104 gemacht wurden, einem strukturell nicht verwandten Modulator mit panrespiratorischer antiviraler Aktivität.

Schlussfolgerungen

Das erste Screening der CFPSA-Kapsidassemblierung identifizierte neue Ziele, die für Viren und Krebs relevant sind. Die Weiterentwicklung der Struktur-Aktivitäts-Beziehung (SAR) von PAV-617 und PAV-951 könnte weiter dabei helfen, festzustellen, ob die antiviralen und krebsbekämpfenden Ziele identisch sind oder nicht.

Obwohl assemblierungsmodulierende Verbindungen strukturell unterschiedlich sind, zeigten sie nur wenige gemeinsame Eigenschaften, darunter die gezielte Ausrichtung auf Multiproteinkomplexe, die Selektivität für einen kleinen Bruchteil der Gesamtmenge eines bestimmten Proteins in einer Zelle und allosterische Wirkmechanismen. Darüber hinaus zeigten sie eine bemerkenswerte Aktivität gegen eine breite Kategorie von Krankheitserregern (z. B. Pan-Virus-Familie und Pan-Krebs), ähnlich wie die bestehenden Medikamente. Außerdem schienen diese Verbindungen einer Resistenzentwicklung zu widerstehen. Weitere Studien sollten klären, ob die Mutationsresistenz auch für die krebshemmende Untergruppe der Assembly-Modulatoren gilt.

Wirksame Krebsmedikamente wurden auf der Grundlage verschiedener Mechanismen und molekulargenetischer Werkzeuge entwickelt; Allerdings hat noch keiner versucht, Krebs durch die Modulation der Proteinassemblierung zu behandeln. Dadurch ist die Arbeit mit PAV-617 und PAV-951 sowohl riskant als auch lohnend. Die Tiertoxizität von PAV-617 und PAV-951 war höher, als es für ihre klinische Verwendung ideal wäre; Sie waren jedoch mit bestehenden Krebsmedikamenten vergleichbar. Da es sich bei PAV-617 und PAV-951 um frühe Verbindungen handelt, wird eine weitere Optimierung wahrscheinlich zu chemischen Analoga mit deutlich verringerter Toxizität und höherer Wirksamkeit führen.

*Wichtiger Hinweis: bioRxiv veröffentlicht vorläufige wissenschaftliche Berichte, die nicht von Experten begutachtet werden und daher nicht als schlüssig angesehen werden sollten, als Leitfaden für die klinische Praxis/gesundheitsbezogenes Verhalten dienen oder als etablierte Informationen behandelt werden sollten.

Referenz:

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Daniel Wom

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