AI-gestuurde tools identificeren de immuunceldriver en beschermende genetische factor voor slokdarmkanker

AI-gestuurde tools identificeren de immuunceldriver en beschermende genetische factor voor slokdarmkanker

Slokdarmadenocarcinoom (EAC) is een vorm van kanker die de slijmafscheidende klieren van de onderste slokdarm aantast. de buis die de keel met de maag verbindt. Het is de meest voorkomende vorm van slokdarmkanker en wordt vaak voorafgegaan door Barrett-metaplasie (BE), een schadelijke verandering in de cellen langs de slokdarm.

Hoewel de oorzaak van EAC onduidelijk blijft, zijn er celmutaties in verband gebracht, mogelijk veroorzaakt door risicofactoren zoals tabaks- of alcoholgebruik of chronische schade door gastro-oesofgeale refluxziekte of GORZ. De oorzaak van deze mutaties is echter verwarrend gebleken, deels omdat de incidentie van EAC disproportioneel is: Afro-Amerikanen hebben ongeveer vier tot vijf keer minder kans om EAC te ontwikkelen dan blanke mensen. Ze hebben ook minder kans op BE.

In een nieuwe studie, gepubliceerd op 22 september 2022 in het tijdschrift JCI Insight, gebruikten onderzoekers van de University of California San Diego School of Medicine, samen met collega's in Brazilië, door kunstmatige intelligentie aangedreven hulpmiddelen om zowel een specifiek type immuuncel, de ziekteveroorzaker, te bepalen als een specifieke genetische variatie bekend als SNP (Single Nucleotide Polymorphism) die bekend is en als een beschermende factor werkt bij Afro-Amerikanen.

SNP's vertegenwoordigen een verschil in een enkele bouwsteen van DNA, een nucleotide genaamd. Ze worden meestal aangetroffen in het DNA van een persoon. De meeste hebben geen invloed op de gezondheid of ontwikkeling, maar sommige worden in verband gebracht met ziekten wanneer de variaties worden gedeeld door veel mensen die ook aanleg hebben voor die ziekte.

Het team wordt geleid door co-auteurs Pradipta Ghosh, MD, professor in de afdelingen Geneeskunde en Cellulaire en Moleculaire Geneeskunde aan de UC San Diego School of Medicine, en Debashis Sahoo, PhD, universitair hoofddocent bij de afdelingen Kindergeneeskunde aan UC San Diego. De Jacobs School of Engineering aan de School of Medicine and Computer Science aan UC San Diego gebruikte kunstmatige intelligentie en machinaal leren om de progressie van BE naar EAC in verschillende celtypen en weefsels en bevestigden hun bevindingen met behulp van organoïden, eigen biopsieën van patiënten en een cross-sectioneel subonderzoek onder 113 mensen met BE en EAC.

Het werk bevestigde dat alle EAC's zijn afgeleid van BE en identificeerde de rol van de versie van neutrofielen, een witte bloedcel die fungeert als de eerste verdedigingslinie van het immuunsysteem, als aanjager van celtransformatie in zowel EAC's als adenocarcinoom van de gastro-oesofageale junctie, een zeldzame slokdarmkanker die optreedt op de kruising tussen de slokdarm en de maag.

De prognose voor beide soorten kanker is slecht; het totale overlevingspercentage na vijf jaar is minder dan 20 procent.

“Deze neutrofielendriver was prominent aanwezig bij blanke mensen, maar significant afwezig bij Afro-Amerikanen,” zei Sahoo. “Omgekeerd zijn SNP’s geassocieerd met etnische veranderingen in het absolute aantal neutrofielen, zoals goedaardige etnische neutropenie, die wordt gekenmerkt door een lager aantal neutrofielen maar geen verhoogd risico op infectie, gebruikelijk bij individuen van Afrikaanse afkomst en kunnen ze een afschrikmiddel vormen om te voorkomen dat BE EAC wordt.”

De auteurs zeiden dat de bevindingen belangrijk zijn omdat ze het cellulaire continuüm van precancereuze ziekte (BE) tot kanker volgen en de rol van neutrofielen en genetische variatie per etniciteit verduidelijken.

Een belangrijke uitdaging in de genetica is het begrijpen hoe veranderingen in DNA leiden tot waarneembare veranderingen in een organisme. “In dit geval ontdekten we dat een SNP die het totale aantal circulerende neutrofielen bij Afro-Amerikanen vermindert, hen ook beschermt tegen EAC’s, een kanker waarvan de progressie wordt gecontroleerd door neutrofielen.”

Pradipta Ghosh, MD, professor, afdelingen geneeskunde en cel- en moleculaire geneeskunde, UC San Diego School of Medicine

Ghosh en collega's zijn voorzichtig optimistisch dat op neutrofielen gerichte therapieën naar voren zouden kunnen komen als potentiële immuuntherapieën in EAC's. Ze zei dat onderzoekers deze mogelijkheden zullen blijven bestuderen.

De studie werd uitgevoerd door een internationaal team van gastro-enterologen, bio-informatici en experts op het gebied van prekankerbiologie en kankergenetica, samengesteld onder de paraplu van het Institute for Network Medicine van de UC San Diego School of Medicine. Het instituut ondersteunt verschillende transdisciplinaire programma's die biologische netwerken gebruiken die zijn gemaakt met AI-tools van het Center for Precision Computational Systems Network om onbekende ziektegebieden in kaart te brengen.

Bron:

Universiteit van Californië – San Diego

Referentie:

Ghosh, P., et al. (2022) AI-geassisteerde ontdekking van een etnisch beïnvloede aanjager van celtransformatie bij adenocarcinomen van de slokdarm en de gastro-oesofageale junctie. JCI Inzicht. doi.org/10.1172/jci.insight.161334.