Pequeñas moléculas antivirales llamadas moduladores de ensamblaje muestran actividad terapéutica contra el cáncer

Pequeñas moléculas antivirales llamadas moduladores de ensamblaje muestran actividad terapéutica contra el cáncer

En un estudio reciente publicado en bioRxiv *Los investigadores de Server examinaron la eficacia terapéutica contra el cáncer de dos moléculas pequeñas estructuralmente no relacionadas, PAV-617 y PAV-951.

Lernen: Modulatoren der Assemblierung kleiner Moleküle mit therapeutischer Wirksamkeit bei Krebserkrankungen. Bildnachweis: Fusebulb/Shutterstock

*NOTA IMPORTANTE:bioRxiv publica informes científicos preliminares que no están revisados ​​por pares y, por lo tanto, no deben considerarse concluyentes, no pretenden guiar la práctica clínica o el comportamiento relacionado con la salud, ni tratarse como información establecida.

fondo

En experimentos de cultivo celular, PAV-617 y PAV-951 mostraron actividad inhibidora contra el virus de la viruela del simio (MPXV) y el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Javier y Butel (2008) observaron similitudes en la forma en que los virus y las células cancerosas interactúan con un huésped sano; Por ejemplo, ambos utilizan la selección natural como arma poderosa para superar las defensas del huésped. La diferencia es que aunque los virus coevolucionan con el huésped o desarrollan mutaciones de resistencia, los cánceres sólo utilizan estas últimas en respuesta a la presión de selección de los tratamientos.

Además, los investigadores demostraron que siete virus eran directamente oncogénicos. Los ejemplos incluyen el virus de Epstein-Barr (VEB), el virus de la hepatitis B y C (VHB/VHC) y el virus linfotrópico T humano 1 (HTLV-1). O'Shea (2005) sugirió que el estudio de los virus podría facilitar el descubrimiento de nuevos tratamientos contra el cáncer mediante la identificación de objetivos celulares que impulsen la tumorigénesis. Posteriormente, Müller-Schiffmann et al. desarrolló un enfoque bastante poco convencional para el descubrimiento de fármacos antivirales mediante la identificación de sitios alostéricos del huésped importantes para la homeostasis que fueron reutilizados por la infección viral. Los compuestos afectados así identificados se denominaron moduladores de ensamblaje. También validaron estos compuestos moduladores contra el virus vivo en cultivos celulares de varias familias de virus, Retroviridae, Orthomyxoviradae y Poxviridae, por nombrar algunas.

Sobre el estudio

Dado que tanto los virus como el cáncer impulsan la desviación de la homeostasis, los investigadores del presente estudio intentaron determinar si los moduladores de ensamblaje previamente identificados tienen actividad terapéutica anticancerígena para proponer un nuevo método para el desarrollo de terapias contra el cáncer. Utilizaron un sistema de síntesis y ensamblaje de proteínas libres de células (CFPSA) para examinar una biblioteca de aproximadamente 150.000 pequeñas moléculas similares a fármacos que bloqueaban el ensamblaje de las cápsides virales sin inhibir la síntesis de proteínas del huésped. Además, establecieron un contracribado relevante para el cáncer y lo aplicaron a compuestos moduladores de ensamblaje previamente identificados. También realizaron estudios de detección in vivo y de validación in vitro.

Resultados del estudio

Se descubrió que PAV-617 y PAV-951, dos compuestos moduladores del ensamblaje antiviral seleccionados en un nuevo análisis por su capacidad para detener significativamente la proliferación, eran citotóxicos para una variedad de líneas celulares neoplásicas que representan cánceres tanto raros como comunes. Al principio de su optimización farmacológica, estos compuestos mostraron el mismo efecto que el fármaco comercial contra el cáncer gemcitabina, aunque en dosis 10 y 60 veces más bajas, inhibiendo el crecimiento de un tumor A549 en ratones inmunodeficientes.

La cromatografía de afinidad con resina farmacológica (DRAC) y los experimentos de fotoentrecruzamiento mostraron que PAV-617 y PAV-951 interactuaban con proteínas que formaban complejos multiproteicos dinámicos. Estos resultados sugieren un estudio de patogénesis de modelo de enfermedad en el que complejos multiproteicos transitorios previamente pasados ​​​​por alto desempeñaron un papel importante en la dinámica que vincula la proliferación celular con la apoptosis.

En particular, los autores identificaron KAP1/TRIM28 como un objetivo común de PAV-617 y PAV-951 en espectrometría de masas (MS) y transferencia Western. Los experimentos de entrecruzamiento mostraron que KAP1 estaba presente en un complejo dirigido por PAV-617 en condiciones nativas, pero se perdió tras la desnaturalización. Puede haber sido un componente distal del complejo multiproteico diana PAV-617. Para PAV-951, los datos sugieren que una porción de KAP1 puede estar unida directamente al compuesto, lo que sugiere la presencia de más de una copia de KAP1 por complejo multiproteico.

Estudios anteriores han demostrado la participación de KAP1 en una variedad de interacciones y funciones proteína-proteína. Por ejemplo, desempeñó un papel crucial en la activación transcripcional del VIH y el desarrollo de células T. Las funciones adicionales de KAP1 incluyeron la reparación de daños por ácido desoxirribonucleico (ADN), la correpresión transcripcional de genes y modificaciones postraduccionales.

Los investigadores descubrieron que PAV-617 y PAV-951 se dirigen selectivamente a subfracciones de KAP1 celular. El agotamiento cruzado, en el que el flujo continuo de la resina PAV-617 se aplicó a una nueva resina PAV-951, demostró que la subfracción de KAP1 que se une a PAV 617 debe distinguirse de la subfracción de KAP1 que se une a PAV-951, ya que el agotamiento de una no resultó en el agotamiento completo de la otra. Estos resultados para PAV-617 y PAV-951 reflejaron los obtenidos para PAV-104, un modulador estructuralmente no relacionado con actividad antiviral panrespiratoria.

Conclusiones

La primera evaluación del ensamblaje de la cápside de CFPSA identificó nuevos objetivos relevantes para los virus y el cáncer. Un mayor desarrollo de la relación estructura-actividad (SAR) de PAV-617 y PAV-951 podría ayudar a determinar si los objetivos antivirales y anticancerígenos son idénticos o no.

Aunque los compuestos moduladores del ensamblaje son estructuralmente distintos, han mostrado pocas propiedades comunes, incluida la focalización en complejos multiproteicos, selectividad por una pequeña fracción de la cantidad total de una proteína determinada en una célula y mecanismos de acción alostéricos. Además, mostraron una actividad notable contra una amplia categoría de patógenos (por ejemplo, la familia de los panvirus y el pancáncer), similar a los fármacos existentes. Además, estos compuestos parecieron resistir el desarrollo de resistencia. Otros estudios deberían aclarar si la resistencia a las mutaciones también se aplica al subgrupo anticancerígeno de moduladores de ensamblaje.

Se han desarrollado fármacos anticancerígenos eficaces basados ​​en diversos mecanismos y herramientas genéticas moleculares; Sin embargo, nadie ha intentado tratar el cáncer modulando el ensamblaje de proteínas. Esto hace que trabajar con PAV-617 y PAV-951 sea arriesgado y gratificante. La toxicidad animal de PAV-617 y PAV-951 fue mayor de lo que sería ideal para su uso clínico; Sin embargo, eran comparables a los medicamentos contra el cáncer existentes. Debido a que PAV-617 y PAV-951 son compuestos iniciales, una mayor optimización probablemente dará como resultado análogos químicos con una toxicidad significativamente reducida y una mayor potencia.

*NOTA IMPORTANTE:bioRxiv publica informes científicos preliminares que no están revisados ​​por pares y, por lo tanto, no deben considerarse concluyentes, no pretenden guiar la práctica clínica o el comportamiento relacionado con la salud, ni tratarse como información establecida.

Referencia:

• Vorläufiger wissenschaftlicher Bericht.
  Anuradha F. Lingappa, Olayemi Akintunde, Connie Ewald et al. (2022). Modulatoren der Assemblierung kleiner Moleküle mit therapeutischer Wirksamkeit bei Krebserkrankungen. bioRxiv. doi: https://doi.org/10.1101/2022.09.28.509937 https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.09.28.509937v1

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