De petites molécules antivirales appelées modulateurs d'assemblage présentent une activité thérapeutique contre le cancer

De petites molécules antivirales appelées modulateurs d'assemblage présentent une activité thérapeutique contre le cancer

Dans une étude récente publiée dans bioRxiv *Les chercheurs du serveur ont examiné l'efficacité thérapeutique anticancéreuse de deux petites molécules structurellement indépendantes, le PAV-617 et le PAV-951.

Lernen: Modulatoren der Assemblierung kleiner Moleküle mit therapeutischer Wirksamkeit bei Krebserkrankungen. Bildnachweis: Fusebulb/Shutterstock

*REMARQUE importante :bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et ne doivent donc pas être considérés comme concluants, destinés à guider la pratique clinique/le comportement lié à la santé, ou traités comme des informations établies.

arrière-plan

Dans des expériences de culture cellulaire, le PAV-617 et le PAV-951 ont montré une activité inhibitrice contre le virus de la variole du singe (MPXV) et le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Javier et Butel (2008) ont observé des similitudes dans la manière dont les virus et les cellules cancéreuses interagissent avec un hôte sain ; Par exemple, tous deux utilisent la sélection naturelle comme une arme puissante pour vaincre les défenses de l’hôte. La différence est que même si les virus co-évoluent avec l’hôte ou développent des mutations de résistance, les cancers n’utilisent ces dernières qu’en réponse à la pression de sélection des traitements.

De plus, les chercheurs ont montré que sept virus étaient directement oncogènes. Les exemples incluent le virus Epstein-Barr (EBV), les virus de l’hépatite B et C (VHB/VHC) et le virus T-lymphotrope humain 1 (HTLV-1). O'Shea (2005) a suggéré que l'étude des virus pourrait faciliter la découverte de nouveaux traitements contre le cancer en identifiant les cibles cellulaires responsables de la tumorigenèse. Plus tard, Müller-Schiffmann et al. ont développé une approche plutôt non conventionnelle de la découverte de médicaments antiviraux en identifiant les sites allostériques de l'hôte importants pour l'homéostasie qui ont été réutilisés par une infection virale. Les composés à succès identifiés de cette manière ont été appelés modulateurs d'assemblage. Ils ont également validé ces composés modulateurs contre le virus vivant dans des cultures cellulaires de plusieurs familles de virus, Retroviridae, Orthomyxoviradae et Poxviridae, pour n'en nommer que quelques-unes.

À propos de l'étude

Étant donné que les virus et le cancer entraînent tous deux un écart par rapport à l'homéostasie, les chercheurs de la présente étude ont cherché à déterminer si les modulateurs d'assemblage précédemment identifiés avaient une activité thérapeutique anticancéreuse afin de proposer une nouvelle méthode de développement de traitements contre le cancer. Ils ont utilisé un système de synthèse et d'assemblage de protéines sans cellules (CFPSA) pour cribler une bibliothèque d'environ 150 000 petites molécules ressemblant à des médicaments qui bloquaient l'assemblage des capsides virales sans inhiber la synthèse des protéines de l'hôte. De plus, ils ont établi un contre-écran pertinent pour le cancer et l’ont appliqué à des composés modulateurs d’assemblage précédemment identifiés. Ils ont également mené des études de dépistage in vivo et de validation in vitro.

Résultats de l'étude

PAV-617 et PAV-951, deux composés modulateurs d'assemblage antiviraux sélectionnés dans un nouveau criblage pour leur capacité à arrêter de manière significative la prolifération, se sont révélés cytotoxiques pour une variété de lignées cellulaires néoplasiques représentant des cancers rares et courants. Au début de l’optimisation de leur médicament, ces composés ont montré le même effet que le médicament anticancéreux commercial gemcitabine, bien qu’à des doses 10 et 60 fois inférieures, inhibant la croissance d’une tumeur A549 chez des souris immunodéficientes.

Des expériences de chromatographie d'affinité sur résine médicamenteuse (DRAC) et de photoréticulation ont montré que le PAV-617 et le PAV-951 interagissaient avec des protéines qui formaient des complexes multiprotéiques dynamiques. Ces résultats suggèrent une étude de la pathogenèse d'un modèle de maladie dans laquelle des complexes multiprotéiques transitoires jusqu'alors négligés jouaient un rôle important dans la dynamique liant la prolifération cellulaire à l'apoptose.

En particulier, les auteurs ont identifié KAP1/TRIM28 comme cible commune du PAV-617 et du PAV-951 en spectrométrie de masse (MS) et en Western blot. Des expériences de réticulation ont montré que KAP1 était présent dans un complexe ciblé par PAV-617 dans des conditions natives mais était perdu lors de la dénaturation. Il s’agissait peut-être d’un composant distal du complexe multiprotéique cible PAV-617. Pour PAV-951, les données suggèrent qu'une partie de KAP1 pourrait être directement liée au composé, suggérant la présence de plus d'une copie de KAP1 par complexe multiprotéique.

Des études antérieures ont démontré l'implication de KAP1 dans une gamme d'interactions et de fonctions protéine-protéine. Par exemple, il a joué un rôle crucial dans l’activation transcriptionnelle du VIH et le développement des lymphocytes T. Les fonctions supplémentaires de KAP1 comprenaient la réparation des dommages causés par l'acide désoxyribonucléique (ADN), la co-répression transcriptionnelle des gènes et les modifications post-traductionnelles.

Les chercheurs ont découvert que PAV-617 et PAV-951 ciblent sélectivement les sous-fractions du KAP1 cellulaire. L'épuisement croisé, dans lequel l'écoulement de la résine PAV-617 a été appliqué à une nouvelle résine PAV-951, a démontré que la sous-fraction de KAP1 se liant au PAV-617 doit être distinguée de la sous-fraction de KAP1 se liant au PAV-951, puisque l'épuisement de l'un n'a pas entraîné l'épuisement complet de l'autre. Ces résultats pour le PAV-617 et le PAV-951 reflétaient ceux obtenus pour le PAV-104, un modulateur structurellement sans rapport avec une activité antivirale pan-respiratoire.

Conclusions

Le premier criblage de l’assemblage de capside du CFPSA a identifié de nouvelles cibles pertinentes pour les virus et le cancer. Le développement ultérieur de la relation structure-activité (SAR) du PAV-617 et du PAV-951 pourrait aider à déterminer si les cibles antivirales et anticancéreuses sont identiques ou non.

Bien que les composés modulateurs d'assemblage soient structurellement distincts, ils ont montré peu de propriétés communes, notamment le ciblage de complexes multiprotéiques, la sélectivité pour une petite fraction de la quantité totale d'une protéine donnée dans une cellule et des mécanismes d'action allostériques. En outre, ils ont montré une activité remarquable contre une large catégorie d’agents pathogènes (par exemple, la famille des pan-virus et le pan-cancer), similaire aux médicaments existants. De plus, ces composés semblaient résister au développement de résistances. D'autres études devraient préciser si la résistance aux mutations s'applique également au sous-groupe anticancéreux des modulateurs d'assemblage.

Des médicaments anticancéreux efficaces ont été développés sur la base de divers mécanismes et outils de génétique moléculaire ; Cependant, personne n’a tenté de traiter le cancer en modulant l’assemblage des protéines. Cela rend le travail avec le PAV-617 et le PAV-951 à la fois risqué et gratifiant. La toxicité animale du PAV-617 et du PAV-951 était supérieure à ce qui serait idéal pour leur utilisation clinique ; Cependant, ils étaient comparables aux médicaments anticancéreux existants. Étant donné que le PAV-617 et le PAV-951 sont des composés précoces, une optimisation plus poussée aboutira probablement à des analogues chimiques présentant une toxicité considérablement réduite et une puissance plus élevée.

*REMARQUE importante :bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et ne doivent donc pas être considérés comme concluants, destinés à guider la pratique clinique/le comportement lié à la santé, ou traités comme des informations établies.

Référence:

• Vorläufiger wissenschaftlicher Bericht.
  Anuradha F. Lingappa, Olayemi Akintunde, Connie Ewald et al. (2022). Modulatoren der Assemblierung kleiner Moleküle mit therapeutischer Wirksamkeit bei Krebserkrankungen. bioRxiv. doi: https://doi.org/10.1101/2022.09.28.509937 https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.09.28.509937v1

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