Uuring tuvastab potentsiaalsed terapeutilised sihtmärgid aminoglükosiididest põhjustatud kuulmislanguse vältimiseks

Uuring tuvastab potentsiaalsed terapeutilised sihtmärgid aminoglükosiididest põhjustatud kuulmislanguse vältimiseks

Indiana ülikooli meditsiinikooli teadlased töötavad välja uusi viise, kuidas uurida, miks antibiootikum põhjustab inimestel karvarakkude surma ja püsivat kuulmiskaotust.

Ajakirjas Developmental Cell avaldatud hiljutises uuringus selgitasid teadlased, kuidas nad tuvastasid juukserakkudes autofagia raja, mis on seotud aminoglükosiidide – antibiootikumide klassi – põhjustatud püsiva kuulmislangusega. Teadlased töötasid välja ka ühe esimestest laboratoorsetest mudelitest, mis on aminoglükosiididest põhjustatud kuulmislanguse suhtes tundlik.

See töö tuvastab mitmeid potentsiaalseid terapeutilisi sihtmärke aminoglükosiidide põhjustatud kuulmislanguse ennetamiseks.

Bo Zhao, PhD, otolarüngoloogia-pea- ja kaelakirurgia dotsent

Ototoksilisus – ravimite põhjustatud kuulmislangus – on inimeste kuulmislanguse peamine põhjus. Rohkem kui 48 miljonit inimest Ameerika Ühendriikides kannatavad kuulmisprobleemide all.

Aminoglükosiide on tõsiste infektsioonide raviks kasutatud peaaegu sajandi. Kuigi see ravim on oma madala hinna ja antibiootikumiresistentsuse vähese esinemissageduse tõttu eluohtlike infektsioonide esmavaliku ravim – eriti arengumaades – on ravim põhjustanud karvarakkude surma ja sellele järgnevat püsivat kuulmiskaotust 20–47% patsientidest, kuid selle aluseks olevad mehhanismid pole selged. Juukserakud vastutavad heli vastuvõtmise eest sisekõrvas.

Zhao, kelle labor uurib kuulmiskaotuse aluseks olevaid molekulaarseid mehhanisme, kasutas biokeemilist sõeluuringut juukserakkudes leiduvate valkude tuvastamiseks. Esmalt avastasid nad, et aminoglükosiidid seonduvad valguga RIPOR2, mis on vajalik kuulmistaju jaoks.

"Kuna aminoglükosiidid põhjustavad spetsiifiliselt juukserakkudes RIPOR2 kiire lokaliseerimise muutuse, oletame, et RIPOR2 on aminoglükosiididest põhjustatud juukserakkude surma jaoks hädavajalik, " ütles Zhao.

Teadlased töötasid laboris välja mudeli, millel on normaalne kuulmine, kuid mis oluliselt vähendas RIPOR2 ekspressiooni. Nende katsete kaudu ütles Zhao, et mudelil ei olnud pärast aminoglükosiididega töötlemist märkimisväärset karvarakkude surma ega kuulmislangust.

"Seejärel avastasime, et RIPOR2 reguleerib autofagia rada juukserakkudes. Selle teadmisega töötasime välja teisi laboratoorseid mudeleid ilma mitme peamise autofagia valgu ekspressioonita, mis ei näidanud antibiootikumiga ravimisel karvarakkude surma ega kuulmislangust," ütles Zhao labori järeldoktor Jinan Li ja artikli esimene autor.

Uuringu autorid ütlevad, et selles uuringus tuvastatud valke võib potentsiaalselt kasutada tulevastes uuringutes ravimite sihtmärkidena, et vältida aminoglükosiididest põhjustatud kuulmislangust.

Lisaks Zhaole ja Lile on töö autorite hulgas ka Chang Liu, PhD, Zhao labori järeldoktor, ja Ulrich Mueller, PhD, Bloombergi neuroteaduse ja bioloogia austatud professor Johns Hopkinsi ülikoolis. Uurimist rahastasid riiklikud tervishoiuinstituudid ja IU meditsiinikool.

Allikas:

Indiana ülikooli meditsiinikool

Viide:

Li, J. et al. (2022) RIPOR2-vahendatud autofagia düsfunktsioon on aminoglükosiididest põhjustatud kuulmiskaotuse jaoks ülioluline. Arengurakk. doi.org/10.1016/j.devcel.2022.08.011.

.