Tutkimuksessa tunnistetaan mahdollisia terapeuttisia kohteita aminoglykosidien aiheuttaman kuulonmenetyksen estämiseksi

Tutkimuksessa tunnistetaan mahdollisia terapeuttisia kohteita aminoglykosidien aiheuttaman kuulonmenetyksen estämiseksi

Indianan yliopiston lääketieteellisen korkeakoulun tutkijat kehittävät uusia tapoja tutkia, miksi antibiootti aiheuttaa karvasolukuolemaa ja pysyvää kuulonalenemaa ihmisillä.

Äskettäisessä Developmental Cell -lehdessä julkaistussa tutkimuksessa tutkijat selittivät, kuinka he tunnistivat karvasoluissa olevan autofagiareitin, joka liittyy aminoglykosidien – antibioottiluokan – aiheuttamaan pysyvään kuulon heikkenemiseen. Tutkijat kehittivät myös yhden ensimmäisistä laboratoriomalleista, jotka eivät ole herkkiä aminoglykosidien aiheuttamalle kuulonalenemiselle.

Tämä työ tunnistaa useita mahdollisia terapeuttisia kohteita aminoglykosidien aiheuttaman kuulon heikkenemisen ehkäisyyn."

Bo Zhao, PhD, otolaryngologian apulaisprofessori - pään ja kaulan kirurgia

Ototoksisuus eli lääkkeiden aiheuttama kuulon heikkeneminen on suurin syy kuulon heikkenemiseen ihmisillä. Yli 48 miljoonaa ihmistä Yhdysvalloissa kärsii kuuloongelmista.

Aminoglykosideja on käytetty vakavien infektioiden hoitoon lähes vuosisadan ajan. Vaikka lääke on ensisijainen hoito hengenvaarallisiin infektioihin - erityisesti kehitysmaissa - alhaisen hintansa ja antibioottiresistenssin vähäisen ilmaantuvuuden vuoksi, lääkkeen on raportoitu aiheuttavan karvasolukuolemaa ja sitä seuraavaa pysyvää kuulonmenetystä 20–47 %:lla potilaista, mutta taustalla olevat mekanismit eivät ole selviä. Hiussolut ovat vastuussa äänen vastaanottamisesta sisäkorvassa.

Zhao, jonka laboratorio tutkii kuulonaleneman taustalla olevia molekyylimekanismeja, käytti biokemiallista seulontaa tunnistaakseen karvasoluista löytyviä proteiineja. He havaitsivat ensin, että aminoglykosidit sitoutuvat RIPOR2-proteiiniin, jota tarvitaan kuuloaistin kannalta.

"Koska aminoglykosidit erityisesti laukaisevat nopean RIPOR2:n lokalisaatiomuutoksen hiussoluissa, oletamme, että RIPOR2 on välttämätön aminoglykosidien aiheuttaman hiussolukuoleman kannalta", Zhao sanoi.

Tutkijat kehittivät laboratoriossa mallin, jolla on normaali kuulo, mutta joka vähentää merkittävästi RIPOR2-ilmentymistä. Näillä kokeilla Zhao sanoi, että mallilla ei ollut merkittävää karvasolukuolemaa eikä kuulon menetystä aminoglykosidihoidon jälkeen.

"Sitten huomasimme, että RIPOR2 säätelee autofagiareittiä hiussoluissa. Tämän tiedon avulla kehitimme muita laboratoriomalleja ilman useiden keskeisten autofagiaproteiinien ilmentymistä, jotka eivät osoittaneet karvasolukuolemaa tai kuulon heikkenemistä antibiootilla hoidettaessa", sanoi Jinan Li, PhD, tutkijatohtori Zhaon laboratoriossa ja paperin ensimmäinen kirjoittaja.

Tutkimuksen tekijät sanovat, että tässä tutkimuksessa tunnistettuja proteiineja voitaisiin mahdollisesti käyttää lääkekohteina tulevissa tutkimuksissa aminoglykosidien aiheuttaman kuulonmenetyksen estämiseksi.

Zhaon ja Li:n lisäksi paperin kirjoittajia ovat Chang Liu, PhD, Zhaon laboratorion tutkijatohtori, ja Ulrich Mueller, PhD, Bloombergin arvostettu neurotieteen ja biologian professori Johns Hopkinsin yliopistosta. Tutkimuksen rahoittivat National Institutes of Health ja IU School of Medicine.

Lähde:

Indianan yliopiston lääketieteellinen korkeakoulu

Viite:

Li, J., et ai. (2022) RIPOR2-välitteinen autofagian toimintahäiriö on ratkaisevan tärkeä aminoglykosidien aiheuttaman kuulonmenetyksen kannalta. Kehityssolu. doi.org/10.1016/j.devcel.2022.08.011.

.