Studien identifierar potentiella terapeutiska mål för att förhindra aminoglykosid-inducerad hörselnedsättning

Studien identifierar potentiella terapeutiska mål för att förhindra aminoglykosid-inducerad hörselnedsättning

Forskare vid Indiana University School of Medicine utvecklar nya sätt att studera varför ett antibiotikum orsakar hårcellsdöd och permanent hörselnedsättning hos människor.

I en nyligen publicerad studie publicerad i Developmental Cell förklarade forskare hur de identifierade autofagivägen i hårceller som är kopplad till permanent hörselnedsättning orsakad av aminoglykosider - en klass av antibiotika. Forskarna utvecklade också en av de första laboratoriemodellerna som är okänslig för aminoglykosid-inducerad hörselnedsättning.

Detta arbete identifierar flera potentiella terapeutiska mål för att förebygga hörselnedsättning orsakad av aminoglykosider."

Bo Zhao, PhD, biträdande professor i otolaryngologi-huvud- och nackkirurgi

Ototoxicitet – hörselnedsättning orsakad av mediciner – är en ledande orsak till hörselnedsättning hos människor. Mer än 48 miljoner människor i USA lider av hörselproblem.

Aminoglykosider har använts för att behandla allvarliga infektioner i nästan ett sekel. Även om läkemedlet är en förstahandsbehandling för livshotande infektioner - särskilt i utvecklingsländer - på grund av dess låga kostnad och låga förekomst av antibiotikaresistens, har läkemedlet rapporterats orsaka hårcellsdöd och efterföljande permanent hörselnedsättning hos 20-47 % av patienterna, men de bakomliggande mekanismerna är inte klara. Hårceller är ansvariga för att ta emot ljud i innerörat.

Zhao, vars labb studerar de molekylära mekanismerna bakom hörselnedsättningen, använde biokemisk screening för att identifiera proteiner som finns i hårceller. De upptäckte först att aminoglykosider binder till proteinet RIPOR2, vilket krävs för hörseluppfattning.

"Eftersom aminoglykosider specifikt utlöser en snabb lokaliseringsförändring av RIPOR2 i hårceller, antar vi att RIPOR2 är avgörande för aminoglykosid-inducerad hårcellsdöd," sa Zhao.

Forskarna utvecklade en modell i laboratoriet som har normal hörsel men avsevärt reducerat RIPOR2-uttryck. Genom dessa experiment sa Zhao att modellen varken hade signifikant hårcellsdöd eller hörselnedsättning efter behandling med aminoglykosider.

"Vi upptäckte sedan att RIPOR2 reglerar autofagivägen i hårceller. Med denna kunskap utvecklade vi andra laboratoriemodeller utan uttryck av flera viktiga autofagiproteiner som inte visade hårcellsdöd eller hörselnedsättning när de behandlades med antibiotikan", säger Jinan Li, PhD, en postdoktor vid Zhao-labbet och första författare till uppsatsen.

Studieförfattarna säger att proteinerna som identifierats i denna studie potentiellt kan användas som läkemedelsmål i framtida studier för att förhindra aminoglykosid-inducerad hörselnedsättning.

Utöver Zhao och Li inkluderar tidningens författare Chang Liu, PhD, en postdoktor i Zhao-labbet, och Ulrich Mueller, PhD, Bloomberg Distinguished Professor of Neuroscience and Biology vid Johns Hopkins University. Finansiering för forskningen tillhandahölls av National Institutes of Health och IU School of Medicine.

Källa:

Indiana University School of Medicine

Hänvisning:

Li, J., et al. (2022) RIPOR2-medierad autofagdysfunktion är avgörande för aminoglykosid-inducerad hörselnedsättning. Utvecklingscell. doi.org/10.1016/j.devcel.2022.08.011.

.