Mehr Babys, geringeres Risiko für Gebärmutterschleimhautkrebs

Während viele hochindustrialisierte und entwickelte Länder aufgrund eines raschen Rückgangs der Zahl der jedes Jahr geborenen Babys von sinkenden oder negativen Bevölkerungswachstumsraten berichten, verstärkt ein neuer Bericht die Beweise dafür, dass das Tragen eines Babys eine schützende Wirkung auf das Endometrium hat Gebärmutterschleimhaut, wodurch das Risiko für Gebärmutterschleimhautkrebs verringert wird. Diese Ergebnisse wurden in der Zeitschrift veröffentlicht BMC-Medizin von Forschern der University of Bristol, der University of Oslo und der University of Queensland.

Lernen: Mendelsche Randomisierungsanalyse von Faktoren im Zusammenhang mit Ovulation und Fortpflanzungsfunktion und Endometriumkrebsrisiko. Bildnachweis: Kristalllicht / Shutterstock

Einführung

Endometriumkarzinom (EC) ist eine tödliche Krankheit, die weltweit an sechster Stelle unter den Krebserkrankungen bei Frauen steht. Es fordert jedes Jahr Hunderttausende von Menschenleben, wobei weltweit neue Fälle zunehmen, insbesondere in Entwicklungsländern.

Frühere epidemiologische Beobachtungen haben gezeigt, dass viele Faktoren mit diesem Zustand zusammenhängen, einschließlich Eisprung und Schwangerschaft. Dies ist möglicherweise auf die Exposition gegenüber Östrogen zurückzuführen, die mit diesen Zuständen verbunden ist. Tatsächlich erhöht orales Östrogen das EC-Risiko, wie es bei der Hormonersatztherapie (HRT) nur mit Östrogen bei menopausalen Symptomen beobachtet wurde.

Das Risiko wird reduziert, wenn Progesteron zur HRT hinzugefügt wird, was darauf hindeutet, dass das Verhältnis von Östrogen zu Progesteron der Übeltäter für die EC-Entwicklung ist. Die Kombinationspille zur oralen Empfängnisverhütung (KOP), die synthetisches Progesteron und Östrogen enthält, hat eine Schutzwirkung gegen EC, die mit der Dauer der Anwendung zunimmt. Progesteron kann vor EC schützen, eine Theorie, die durch die verringerte Inzidenz solcher Tumore bei Frauen unter Langzeitverhütung mit intrauterinen Progestin-sezernierenden Vorrichtungen gestützt wird, die den Eisprung unterdrücken.

Interessanterweise schützt eine Schwangerschaft, selbst wenn sie mit einer Fehlgeburt oder einem eingeleiteten Schwangerschaftsabbruch endet, in größerem Maße vor E-Zigaretten als die Anwendung von COCP. Das EC-Risiko ist auch bei Frauen reduziert, die später im Leben eine Lebendgeburt hatten. Erklärungen für diese Phänomene gibt es zuhauf, darunter das Abstoßen abnormaler Zellen bei der Geburt oder Abtreibung und die hohen Spiegel an schützendem Progesteron während der Schwangerschaft.

Beide Faktoren sind wahrscheinlich noch wichtiger bei älteren Frauen, die typischerweise ein höheres Risiko für bösartige Erkrankungen des Endometriums haben, bei denen eine späte Schwangerschaft jedoch dazu führt, dass solche Zellen entfernt werden, bevor sie sich vermehren können, entweder mechanisch oder aufgrund des hohen Progesterons Ebenen der Schwangerschaft.

Ein übermäßig hoher BMI bleibt der stärkste Prädiktor für das EC-Risiko, der EC in 40 % der Fälle in entwickelten Ländern zugrunde liegt. Dies könnte auch auf eine höhere Östrogenexposition durch die Androgen-Östrogen-Umwandlung zurückzuführen sein, die durch eine erhöhte Ansammlung von Fettgewebe erleichtert wird.

Die Beziehung zwischen BMI und EC könnte auf den damit verbundenen Anstieg des Nüchterninsulinspiegels, der dem Körper zur Verfügung stehenden Testosteronmenge und den Spiegeln des Sexualhormon-bindenden Globulins zurückzuführen sein. Der weltweit steigende BMI könnte erklären, warum Fälle in Entwicklungsländern zunehmen.

Es bleibt jedoch die Frage, ob diese Ursachen für Endometriumkarzinome sind und wenn ja, ob sie unabhängig voneinander wirken oder additiv oder synergistisch wirken.

Insbesondere zielte diese Studie darauf ab, zu untersuchen, wie Ovulationsjahre und die Anzahl der von einer Frau geborenen Babys mit dem Endometriumkrebsrisiko korrelieren, und, falls ein Zusammenhang gefunden wurde, festzustellen, ob dieser kausal sein könnte.

Die Beobachtungsstudie verwendete Daten der UK Biobank (UKBB), die über 270.000 Frauen enthält. In die aktuelle Studie wurden nur weiße europäische Frauen eingeschlossen.

Mehrere Variablen wurden eingeschlossen, und Störfaktoren wurden so weit wie möglich berücksichtigt. Die Forscher verwendeten auch die Mendelsche Randomisierungstechnik (MR), um das Potenzial für Kausalität zu bewerten. Hier entscheiden genetische Varianten über die Kausalität eines Zusammenhangs zwischen einer Exposition und einem Ergebnis.

Dazu erhoben sie aus früheren Studien die Zahl der Lebendgeburten pro Frau und ihr Alter bei der ersten Regelblutung und den Wechseljahren. Der Body-Mass-Index (BMI) wurde ebenso berücksichtigt wie das Alter zum Zeitpunkt der letzten Lebendgeburt. Diese Daten wurden dann durch genomweite Assoziationsanalyse analysiert, um Einzelnukleotidpolymorphismen (SNPs) zu erkennen, die im gesamten Genom auftraten. Sie waren mit einer höheren Anzahl an Jahren mit Eisprung, Jahren mit Antibabypillen oder mit dem Alter bei der letzten Geburt verbunden.

Was hat die Studie gezeigt?

Die Ergebnisse der Studie, die Hunderte von genetischen Varianten umfasste, zeigten, dass sechs stark mit mehr Lebendgeburten und einem reduzierten EC-Risiko verbunden sind. Die Ergebnisse zeigten, dass das Risiko für Endometriumkarzinom umgekehrt proportional zur Anzahl der Lebendgeburten war. Frauen, die drei Babys zur Welt gebracht hatten, hatten ein halb so hohes EC-Risiko wie Frauen, die kein Kind geboren hatten. In ähnlicher Weise war das Risiko bei Frauen erhöht, die für eine größere Anzahl von Jahren ovulierten.

„Forscher fanden Beweise dafür, dass die Verringerung der Jahre mit Eisprung das Risiko von Endometriumkrebs verringern könnte, aber die stärksten Verbindungen deuteten auf die Geburt hin.“

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Es ist bekannt, dass das EC-Risiko mit einem niedrigeren Alter bei der Menarche, einem höheren Alter bei der Menopause und einem höheren BMI verbunden ist. Während einzelne Faktoren eine starke positive oder negative Assoziation mit dem EC-Risiko zu zeigen schienen, ließ dieser Effekt nach Anpassung um Störfaktoren nach, was zeigte, dass das Risiko mit dem Alter bei der letzten Lebendgeburt, der Menopause und dem BMI zusammenhängt.

Mit der MR-Analyse wurde nach Kompensation von Störfaktoren das EC-Risiko für Frauen, die mehr Babys hatten, um mehr als ein Fünftel reduziert. Die Risikominderung aufgrund dieses Faktors wurde durch die anderen bekannten Risikofaktoren nicht beeinflusst.

Die schützende Wirkung der Geburt könnte auf die tumorerzeugende Wirkung von ungehindertem Östrogen zurückzuführen sein, dem Progesteron entgegenwirkt. Dieses Hormon steigt in der Frühschwangerschaft schnell an und bleibt während der gesamten Schwangerschaft hoch. Dies könnte die Schutzwirkung erklären, die bei der Verwendung von COCP beobachtet wurde, obwohl dies beim MR-Arm nicht beobachtet wurde, möglicherweise aufgrund fehlender genetischer Daten oder weil es nicht über genetische Mechanismen wirkt.

Die Assoziation von EC mit höherem Alter in der Menopause könnte auf Faktoren wie einem hohen BMI oder höherem Alter in der Menarche beruhen und durch deren Wirkung erklärt werden. MR zeigte jedoch keinen unabhängigen Zusammenhang zwischen BMI und EC, nachdem andere Faktoren angepasst wurden.

„Unsere Ergebnisse unterstreichen, wie wichtig es ist, andere vorbestimmte Risikofaktoren mit starken Auswirkungen bei der Durchführung von MR-Analysen zu berücksichtigen.“

Umgekehrt konnte die negative Assoziation der Zahl der Lebendgeburten mit dem EC-Risiko bei der MR-Analyse nicht durch den Einfluss des Alters bei der Menarche oder der natürlichen Menopause oder des BMI erklärt werden. Diese könnten jedoch die Beziehung beeinträchtigt haben.

Die Studie deckte auch mehrere Loci auf, die mit dem Alter bei der letzten Geburt und den Jahren des Eisprungs auf GWAS verbunden sind, aber viele davon könnten auf die Wirkung der höheren Bildung mit der damit verbundenen Verzögerung beim Beginn einer reproduktiven Karriere oder auf das Alter bei der Menopause zurückzuführen sein.

Fazit

Eine höhere Anzahl an Schwangerschaften erwies sich unabhängig vom Schwangerschaftsausgang als wichtiger Schutzfaktor. Dies bestätigt frühere Studien. Bei getrennter Untersuchung schienen Totgeburten im Gegensatz zu Lebendgeburten nicht schützend zu sein, aber die Forscher empfehlen weitere Analysen, bevor dies als gültig akzeptiert wird.

In ähnlicher Weise waren unvollständige Schwangerschaften, ob spontane oder induzierte Fehlgeburten, mit einem reduzierten EC-Risiko verbunden, jedoch weniger als eine voll ausgetragene Schwangerschaft. Interessanterweise hatte eine Vorgeschichte mit mehr induzierten Abtreibungen auch einen signifikanteren schützenden Effekt auf das EC-Risiko als Lebendgeburten. Dies könnte auf den schnellen Anstieg von Progesteron im Vergleich zu Östrogen in der frühen Schwangerschaft zurückzuführen sein.

Dies erklärt nicht, warum induzierte Abtreibungen schützender sind als Fehlgeburten oder Lebendgeburten, die das gleiche Maß an Risikominderung aufweisen. Vielleicht unterscheiden sich Frauen, die zu Abtreibungen neigen, in gewisser Weise von denen, die dies nicht tun, oder der Prozess der Abtreibung beinhaltet einige spezifische Schutzfaktoren.

Aufgrund des Mangels an Daten bleiben viele Fragen offen, z. B. ob Frauen, die in der natürlichen Menopause ein niedrigeres Alter hatten und daher ein geringeres Risiko für EC haben sollten, keinen solchen Schutz erfahren haben, weil sie eine HRT mit Estrogen allein erhielten. Die Forscher kannten das Alter bei der EC-Diagnose nicht, obwohl dies ein signifikanter Risikofaktor ist.

Es besteht ein Mangel an Konsistenz zwischen den Schlussfolgerungen der multivariaten und MR-Arme der Analyse, wahrscheinlich weil ein Großteil der letzteren durch das Fehlen von Daten zu genetischen Varianten eingeschränkt war. Die MR-Analyse konnte die starken positiven und negativen Assoziationen von Ovulationsjahren und der Anwendung von COCP mit dem EC-Risiko nicht bestätigen.

„Unseres Wissens nach ist dies die erste Studie, die berichtet, dass die Zahl der Lebendgeburten eine schützende Wirkung auf das EC-Risiko haben kann, selbst wenn andere Risikofaktoren berücksichtigt werden.“

Weitere Forschung ist notwendig, um die Wirkung des hohen Alters der letzten Lebendgeburt auf das EG-Risiko von dem einer höheren Lebendgeburt zu unterscheiden. Darüber hinaus muss der Widerspruch zwischen den beiden Analysen aufgelöst werden.

Quelle:

• Mehr Babys zu haben, senkt das Risiko von Endometriumkrebs. UQ-Nachrichten. https://www.uq.edu.au/news/article/2022/11/having-more-babies-lowers-risk-of-endometrial-cancer

Referenz:

• D’Urso, S. et al. (2022). Mendelsche Randomisierungsanalyse von Faktoren im Zusammenhang mit Ovulation und Fortpflanzungsfunktion und Endometriumkrebsrisiko. BMC-Medizin. https://doi.org/10.1186/s12916-022-02585-w. https://bmcmedicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12916-022-02585-w

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