Suche
Mein Konto
Revolutionært lægemiddel mod skizofreni modtager amerikansk godkendelse
Et nyt skizofrenilægemiddel, KarXT, blev godkendt i USA i dag og lover forbedret effektivitet og tolerabilitet.
Revolutionært lægemiddel mod skizofreni modtager amerikansk godkendelse
Den første skizofreni - Medicin i årtier med en ny virkningsmekanisme modtog godkendelse fra amerikanske myndigheder i dag. Denne godkendelse giver håb om et antipsykotikum, der kan være mere effektivt og bedre tolereret end nuværende terapier.
Lægemidlet, kendt som KarXT, retter sig mod proteiner i hjernen kaldet muskarine receptorer er kendte og transmitterer neurotransmittersignaler mellem neuroner og andre celler. Aktivering af disse receptorer dæmper frigivelsen af kemikaliet Dopamin, et budbringerstof i nervesystemet, der er centralt for... typiske symptomer på skizofreni, såsom hallucinationer og vrangforestillinger, er.
Men muskarin signalering modulerer også andre hjernekredsløb involveret i kognition og følelsesmæssig behandling. Denne virkemåde giver KarXT en mere omfattende terapeutisk effekt end andre skizofrenibehandlinger, der primært undertrykker dopaminaktivitet alene.
I kliniske forsøg var KarXT ikke kun i stand til at lindre kernesymptomerne på skizofreni, men viste også tegn på forbedring af kognitiv funktion, samtidig med at man undgik mange af de ubehagelige bivirkninger, der ofte er forbundet med ældre antipsykotika.
"Dette vil være en revolution i behandlingen af psykose, og jeg siger det ikke let," siger Christoph Correll, en psykiater ved Zucker School of Medicine ved Hofstra/Northwell i Hempstead, New York, som hjalp med at analysere data fra undersøgelserne. "Nu vil vi være i stand til at behandle folk, der ikke kunne hjælpes med traditionelle antipsykotika. Det er ekstremt spændende."
Håber på skræddersyet behandling
KarXT er blot den første af mange næste generations lægemiddelkandidater designet til at aktivere muskarine receptorer i hjernen. Flere efterfølgende skizofrenibehandlinger er allerede i kliniske forsøg eller er ved at begynde, og viser lovende for forbedret tolerabilitet og mere bekvemme doseringsregimer.
Dette fremskridt har fået klinikere og lægemiddeludviklere til at forestille sig en fremtid, hvor skizofrenibehandling er mere personlig til patienternes behov - hvilket giver et alternativ til de mange mennesker, der ikke har gavn af nuværende behandlinger, eller som stopper dem på grund af uacceptable bivirkninger.
"Dette giver en mulighed, der er helt uden for vores nuværende værktøjskasse," siger Ann Shinn, en psykiater på McLean Hospital i Belmont, Massachusetts, som ikke har nogen forretningsforbindelser til KarXT.
Fra nedrivning til genoplivning
KarXT har sine rødder i de tidlige 1990'ere, da forskere ved Eli Lilly i Indianapolis, Indiana begyndte at udvikle xanomelin - et muskarinisk aktiverende middel, der primært bruges til at forbedre Hukommelse hos Alzheimers patienter var tiltænkt, men blev også undersøgt som en potentiel behandling af skizofreni.
Undersøgelser viste, at stoffet giver både antipsykotiske og kognitive fordele 1, 2. Men xanomelin forårsagede også kvalme, opkastning og mavesmerter - fordi muskarine receptorer er aktive ikke kun i hjernen, men også i tarmen - hvilket fik Lilly til i sidste ende at skrinlægge stoffet.
År senere udviklede bioteknolog Andrew Miller en strategi for at genoplive terapien. Han indså, at administration af det muskariniske aktiverende middel sammen med en anden forbindelse, der blokerer xanomelins virkninger uden for hjernen, kunne opretholde de kognitive og antipsykotiske fordele uden at forårsage alvorlig gastrointestinal lidelse.
I 2009 grundlagde Miller et firma kaldet Karuna Therapeutics baseret i Boston, Massachusetts. Karuna kombinerede xanomelin med et lægemiddel kaldet trospium. Dette velforståede molekyle blokerer muskarine receptorer og krydser ikke blod-hjerne-barrieren. Det forhindrer derfor selektivt bivirkninger i tarmene uden at påvirke virkningerne af xanomelin i hjernen.
Sådan opstod KarXT.
I kliniske forsøg klarede kombinationstabletten sig bedre end placebo med hensyn til at lindre de karakteristiske symptomer på skizofreni 3, 4 uden den vægtøgning, sedation eller bevægelsesproblemer, der ofte er forbundet med eksisterende antipsykotika. KarXTs bivirkninger var stort set begrænset til gastrointestinale lidelser, som normalt blev bedre efter en eller to ugers daglig brug.
Der var også stærke beviser for kognitive fordele, med foreløbige tegn 5 at KarXT også kunne hjælpe Symptomer som fladtrykte følelser og manglende motivation at afbøde. "Det er opmuntrende," siger Stephen Marder, en psykiater ved University of California, Los Angeles, om disse yderligere effekter. (Marder bidrog til noget af analysen). Men disse effekter skal testes i en "fokuseret undersøgelse," siger han.
Høj pris
Lægemidlet har nogle ulemper. For det første kræver det administration to gange dagligt, og undersøgelser viser, at hyppigere doseringsplaner er forbundet med højere frekvenser af manglende overholdelse og behandlingsophør hos mennesker med skizofreni 6. "Det er en stor begrænsning," siger Nate Sutera, en psykiatrisk farmakolog ved University of Nebraska Medical Center i Omaha - især fordi mange antipsykotika nu er tilgængelige som langtidsvirkende injektioner, der kun kræver et par doser årligt.
KarXT kommer også med en forventet pris på omkring $20.000 om året 7 tilbudt, hvilket vækker bekymring blandt sundhedseksperter om dets cost-benefit-forhold sammenlignet med alternativer. På trods af denne kendsgerning forudser de fleste brancheanalytikere høj efterspørgsel med årlige topsalg, der kan løbe op i milliarder. Dette potentiale fik Bristol Myers Squibb (BMS) i Princeton, New Jersey, at erhverve Karuna for omkring 14 milliarder dollars i år.
Andre lægemiddelproducenter anerkender også værdien af målrettet aktivering af muskarine receptorer og forfølger forskellige strategier for at forbedre egenskaberne af KarXT. Nogle udvikler formuleringer med mere bekvemme doseringsplaner. Andre fokuserer på større målselektivitet med det formål at designe molekyler, der kun aktiverer specifikke muskarine receptorer - enten M1-receptoren, som er forbundet med kognitive fordele, eller M4-receptoren, som understøtter antipsykotiske effekter, men ikke begge dele, som KarXT gør.
En sådan lægemiddelkandidat, et M4-selektivt middel kaldet emraclidin, ser ud til at give lignende antipsykotiske virkninger som KarXT med forbedret tolerabilitet, selvom det potentielt giver mindre kognitive fordele, baseret på tidlige kliniske tests 8.
Tidligere Karuna CEO Steven Paul, en psykiater ved Washington University School of Medicine i St. Louis, Missouri, glæder sig over bølgen af innovation inden for målrettet muskarin signalering udløst af KarXT – og han ser frem til at finde de bedste måder at udnytte denne terapeutiske strategi på.
"Nu har vi ny biologi og ny farmakologi at udforske," siger han. "Det bliver spændende og videnskabeligt relevant - og forhåbentlig klinisk gavnligt for patienterne - at finde ud af det."
-
Bodick, N.C. et al. Arch. Neurol. 54, 465-473 (1997).
-
Shekhar, A. et al. På. J Psychiatry 165, 1033-1039 (2008).
-
Kaul, I. et al. JAMA Psychiatry 81, 749-756 (2024).
-
Kaul, I. et al. Lancet. 403, 160-170 (2024).
-
Horan, W.P. et al. skizofren Res. 274, 57-65 (2024).
-
Zacker, C., Puckett, J. T. & Kamal-Bahl, S. Clinicoecon. Resultater Res. 14, 567-579 (2024).
-
McKenna, A. et al. J. Manag. Pleje Spec. Pharm. 30, 624-628 (2024).
-
Krystal, J.H. et al. Lancet 400, 2210-2220 (2022).