Revolutsiooniline skisofreeniaravim sai USA heakskiidu

Revolutsiooniline skisofreeniaravim sai USA heakskiidu

Esimene skisofreenia - Uue toimemehhanismiga ravimid aastakümneid said täna USA ametivõimude heakskiidu. See heakskiit annab lootust antipsühhootikumile, mis võib olla tõhusam ja paremini talutav kui praegused ravimeetodid.

Ravim, tuntud kui KarXT, on suunatud aju valkudele, mida nimetatakse muskariini retseptorid on teada ja edastavad neurotransmitterite signaale neuronite ja teiste rakkude vahel. Nende retseptorite aktiveerimine pärsib kemikaali vabanemist Dopamiin, närvisüsteemi sõnumitooja, mis on kesksel kohal... skisofreenia tüüpilised sümptomid, nagu hallutsinatsioonid ja luulud, on.

Kuid muskariinne signaalimine moduleerib ka teisi ajuahelaid, mis on seotud tunnetuse ja emotsionaalse töötlemisega. See toimeviis annab KarXT-le ulatuslikuma raviefekti kui teised skisofreeniaravimid, mis peamiselt pärsivad ainult dopamiini aktiivsust.

Kliinilistes uuringutes ei suutnud KarXT mitte ainult leevendada skisofreenia põhisümptomeid, vaid näitas ka kognitiivse funktsiooni paranemise märke, vältides samal ajal paljusid häirivaid kõrvaltoimeid, mida sageli seostatakse vanemate antipsühhootikumidega.

"See on revolutsioon psühhoosi ravis ja ma ei ütle seda kergelt," ütleb New Yorgis Hempsteadis Hofstra/Northwellis asuva Zuckeri meditsiinikooli psühhiaater Christoph Correll, kes aitas analüüsida uuringute andmeid. "Nüüd saame ravida inimesi, keda traditsiooniliste antipsühhootikumidega aidata ei saanud. See on äärmiselt põnev."

Loodame kohandatud ravile

KarXT on vaid esimene paljudest järgmise põlvkonna ravimikandidaatidest, mis on loodud aju muskariiniretseptorite aktiveerimiseks. Mitmed järgnevad skisofreeniaravid on juba kliinilistes uuringutes või algamas ja näitavad lubadust paranenud talutavus ja mugavamad annustamisrežiimid.

See edusamm on pannud arstid ja ravimiarendajad nägema tulevikku, kus skisofreenia ravi on rohkem kohandatud patsientide vajadustele – pakkudes alternatiivi paljudele inimestele, kes ei saa praegustest ravimeetoditest kasu või kes katkestavad nende kasutamise talumatute kõrvalmõjude tõttu.

"See pakub võimalust, mis on täiesti väljaspool meie praegust tööriistakasti," ütleb Massachusettsi Belmontis asuva McLeani haigla psühhiaater Ann Shinn, kellel pole KarXT-ga ärisidemeid.

Lammutamisest taaselustamiseni

KarXT juured ulatuvad 1990. aastate algusesse, mil Indianapolises Indianapolises asuva Eli Lilly teadlased hakkasid välja töötama ksanomeliini – muskariini aktiveerivat ainet, mida kasutatakse peamiselt Mälu Alzheimeri tõvega patsientidel oli mõeldud, kuid seda uuriti ka kui skisofreenia võimalikku ravi.

Uuringud näitasid, et ravim pakub nii antipsühhootilist kui ka kognitiivset kasu 1, 2. Kuid ksanomeliin põhjustas ka iiveldust, oksendamist ja kõhuvalu – kuna muskariini retseptorid ei ole aktiivsed mitte ainult ajus, vaid ka soolestikus –, mistõttu Lilly jättis selle ravimi lõpuks riiulile.

Aastaid hiljem töötas biotehnoloog Andrew Miller välja strateegia teraapia taaselustamiseks. Ta mõistis, et muskariini aktiveeriva aine manustamine koos teise ühendiga, mis blokeerib ksanomeliini toimet väljaspool aju, võib säilitada kognitiivse ja antipsühhootilise toime, põhjustamata tõsist seedetrakti häiret.

2009. aastal asutas Miller ettevõtte nimega Karuna Therapeutics, mis asub Bostonis, Massachusettsis. Karuna kombineeris ksanomeliini trospiumi nimelise ravimiga. See hästi mõistetav molekul blokeerib muskariini retseptoreid ega läbi hematoentsefaalbarjääri. Seetõttu takistab see selektiivselt kõrvaltoimeid sooltes, mõjutamata ksanomeliini toimet ajus.

Nii tekkis KarXT.

Kliinilistes uuringutes ületas kombineeritud tablett platseebot skisofreenia iseloomulike sümptomite leevendamisel. 3, 4, ilma olemasolevate antipsühhootikumidega sageli seotud kaalutõusu, sedatsiooni või liikumisprobleemideta. KarXT kõrvaltoimed piirdusid suures osas seedetrakti häiretega, mis tavaliselt taandusid nädala või kahe igapäevase kasutamise järel.

Samuti oli kindlaid tõendeid kognitiivse kasu kohta, esialgsete märkidega 5 et KarXT võiks ka aidata Sümptomid nagu lamedad tunded ja motivatsioonipuudus leevendada. "See on julgustav," ütleb Los Angelese California ülikooli psühhiaater Stephen Marder nende lisamõjude kohta. (Marder aitas kaasa mõnele analüüsile). Kuid neid mõjusid tuleb testida "keskse uuringuga", ütleb ta.

Kõrge hind

Ravimil on mõned puudused. Esiteks nõuab see manustamist kaks korda päevas ja uuringud näitavad, et sagedasemad annustamisskeemid on seotud skisofreeniahaigetel suurema ravi mittejärgimise ja ravi katkestamisega. 6. "See on suur piirang, " ütleb Omaha Nebraska ülikooli meditsiinikeskuse psühhiaatriline farmakoloog Nate Sutera, eriti seetõttu, et paljud antipsühhootikumid on nüüd saadaval pikatoimeliste süstidena, mis nõuavad vaid mõnda annust aastas.

KarXT-l on ka eeldatav hinnasilt umbes 20 000 dollarit aastas 7 pakkumine, tekitades terviseekspertide seas muret selle tasuvuse suhte pärast alternatiividega. Sellest hoolimata ennustab enamik tööstuse analüütikuid suurt nõudlust, mille aastane tippmüük võib ulatuda miljarditesse. See potentsiaal ajendas Bristol Myers Squibbi (BMS) Princetonis, New Jerseys omandada Karuna tänavu umbes 14 miljardi dollari eest.

Ka teised ravimitootjad tunnistavad muskariiniretseptorite sihipärase aktiveerimise väärtust ja järgivad erinevaid strateegiaid KarXT omaduste parandamiseks. Mõned töötavad välja mugavamate annustamisskeemidega preparaate. Teised keskenduvad suuremale sihtmärgi selektiivsusele, eesmärgiga kujundada molekulid, mis aktiveerivad ainult spetsiifilisi muskariini retseptoreid – kas M1-retseptorit, mis on seotud kognitiivsete eelistega, või M4-retseptorit, mis toetab antipsühhootilist toimet, kuid mitte mõlemat, nagu KarXT teeb.

Üks selline ravimikandidaat, M4-selektiivne aine, mida nimetatakse emraklidiiniks, näib pakkuvat KarXT-ga sarnaseid antipsühhootilisi toimeid parema talutavusega, kuigi see võib varajase kliinilise testimise põhjal pakkuda väiksemat kognitiivset kasu. 8.

Endine Karuna tegevjuht Steven Paul, Washingtoni ülikooli meditsiinikooli psühhiaater St. Louisis, Missouris, tervitab KarXT poolt esile kutsutud innovatsioonilainet sihipärase muskariinse signaalimise vallas – ja ta ootab huviga parimate viiside leidmist selle ravistrateegia kasutamiseks.

"Nüüd on meil uurida uut bioloogiat ja uut farmakoloogiat," ütleb ta. "Selle väljaselgitamine on põnev ja teaduslikult asjakohane – ja loodetavasti patsientidele kliiniliselt kasulik."

1. Bodick, N.C. et al. Arch. Neurol. 54, 465-473 (1997).

   Artikkel
   PubMed
   Google Scholar

2. Shekhar, A. et al. Sees. J Psychiatry, 165, 1033–1039 (2008).

   Artikkel
   PubMed
   Google Scholar

3. Kaul, I. et al. JAMA Psychiatry 81, 749–756 (2024).

   Artikkel
   PubMed
   Google Scholar

4. Kaul, I. et al. Lancet. 403, 160–170 (2024).

   Artikkel
   PubMed
   Google Scholar

5. Horan, W.P. et al. skisofreeniline Res. 274, 57–65 (2024).

   Google Scholar

6. Zacker, C., Puckett, J. T. & Kamal-Bahl, S. Clinicoecon. Tulemused Res. 14, 567–579 (2024).

   Artikkel
   Google Scholar

7. McKenna, A. et al. J. Manag. Care Spec. Pharm. 30, 624–628 (2024).

   Artikkel
   PubMed
   Google Scholar

8. Krystal, J.H. et al. Lancet 400, 2210–2220 (2022).

   Artikkel
   PubMed
   Google Scholar

Laadige alla viited