Suche
Mein Konto
Revolutionerande läkemedel mot schizofreni får amerikanskt godkännande
Ett nytt schizofreniläkemedel, KarXT, fick godkännande i USA idag och lovar förbättrad effekt och tolerabilitet.
Revolutionerande läkemedel mot schizofreni får amerikanskt godkännande
Den första schizofreni – Medicin i decennier med en ny verkningsmekanism fick godkännande från amerikanska myndigheter i dag. Detta godkännande ger hopp om ett antipsykotiskt läkemedel som kan vara effektivare och bättre tolereras än nuvarande terapier.
Läkemedlet, känt som KarXT, riktar sig mot proteiner i hjärnan som kallas muskarina receptorer är kända och överför signaler från signalsubstanser mellan neuroner och andra celler. Aktivering av dessa receptorer dämpar frisättningen av kemikalien Dopamin, ett budbärarämne i nervsystemet som är centralt för... typiska symtom på schizofreni, såsom hallucinationer och vanföreställningar, är.
Men muskarin signalering modulerar också andra hjärnkretsar som är involverade i kognition och känslomässig bearbetning. Detta verkningssätt ger KarXT en mer omfattande terapeutisk effekt än andra schizofrenibehandlingar som i första hand dämpar dopaminaktivitet ensam.
I kliniska prövningar kunde KarXT inte bara lindra kärnsymtomen på schizofreni, utan visade också tecken på förbättrad kognitiv funktion samtidigt som man undvek många av de plågsamma biverkningar som ofta förknippas med äldre antipsykotika.
"Det här kommer att bli en revolution i behandlingen av psykoser, och jag säger inte så lättvindigt", säger Christoph Correll, en psykiater vid Zucker School of Medicine vid Hofstra/Northwell i Hempstead, New York, som hjälpte till att analysera data från studierna. "Nu kommer vi att kunna behandla människor som inte kunde hjälpas med traditionella antipsykotika. Det här är oerhört spännande."
Hoppas på skräddarsydd behandling
KarXT är bara den första av många nästa generations läkemedelskandidater utformade för att aktivera muskarina receptorer i hjärnan. Flera efterföljande schizofrenibehandlingar är redan i kliniska prövningar eller är på väg att påbörjas, och visar lovande för förbättrad tolerabilitet och mer bekväma doseringsregimer.
Detta framsteg har fått kliniker och läkemedelsutvecklare att föreställa sig en framtid där schizofrenibehandling är mer personlig för patientens behov – vilket ger ett alternativ för de många människor som inte drar nytta av nuvarande terapier eller som avbryter dem på grund av outhärdliga biverkningar.
"Detta ger ett alternativ som är helt utanför vår nuvarande verktygslåda", säger Ann Shinn, en psykiater vid McLean Hospital i Belmont, Massachusetts, som inte har några affärsmässiga band till KarXT.
Från rivning till väckelse
KarXT har sina rötter i början av 1990-talet, när forskare vid Eli Lilly i Indianapolis, Indiana började utveckla xanomelin - ett muskarinaktiverande medel som främst används för att förbättra Minne hos Alzheimers patienter var tänkt, men studerades också som en potentiell behandling för schizofreni.
Studier visade att läkemedlet ger både antipsykotiska och kognitiva fördelar 1, 2. Men xanomelin orsakade också illamående, kräkningar och buksmärtor - eftersom muskarina receptorer är aktiva inte bara i hjärnan utan också i tarmen - vilket ledde till att Lilly slutligen lade ut läkemedlet.
År senare utvecklade bioteknologen Andrew Miller en strategi för att återuppliva terapin. Han insåg att administrering av det muskarina aktiverande medlet tillsammans med en annan förening som blockerar xanomelins effekter utanför hjärnan kunde bibehålla de kognitiva och antipsykotiska fördelarna utan att orsaka allvarliga gastrointestinala besvär.
2009 grundade Miller ett företag som heter Karuna Therapeutics baserat i Boston, Massachusetts. Karuna kombinerade xanomelin med ett läkemedel som heter trospium. Denna välförstådda molekyl blockerar muskarina receptorer och passerar inte blod-hjärnbarriären. Det förhindrar därför selektivt biverkningar i tarmarna utan att påverka effekterna av xanomelin i hjärnan.
Så här kom KarXT till.
I kliniska prövningar överträffade kombinationstabletten en placebo när det gäller att lindra de karakteristiska symtomen på schizofreni 3, 4, utan viktökning, sedering eller rörelseproblem som ofta förknippas med befintliga antipsykotika. KarXTs biverkningar var till stor del begränsade till gastrointestinala störningar, som vanligtvis förbättrades efter en eller två veckors daglig användning.
Det fanns också starka bevis på kognitiva fördelar, med preliminära tecken 5 att KarXT också kunde hjälpa Symtom som tillplattade känslor och bristande motivation att mildra. "Det är uppmuntrande", säger Stephen Marder, psykiater vid University of California, Los Angeles, om dessa ytterligare effekter. (Marder bidrog till en del av analysen). Men dessa effekter måste testas i en "fokuserad studie", säger han.
Högt pris
Läkemedlet har vissa nackdelar. För det första kräver det administrering två gånger dagligen, och studier visar att mer frekventa doseringsscheman är förknippade med högre frekvenser av icke-adherence och behandlingsavbrott hos personer med schizofreni 6. "Det är en stor begränsning", säger Nate Sutera, en psykiatrisk farmakolog vid University of Nebraska Medical Center i Omaha - särskilt eftersom många antipsykotika nu finns tillgängliga som långverkande injektioner som bara kräver några få doser per år.
KarXT kommer också med en förväntad prislapp på cirka $20 000 per år 7 som erbjuds, vilket ger upphov till oro bland hälsoexperter om dess kostnads-nyttoförhållande jämfört med alternativ. Trots detta förutspår de flesta branschanalytiker hög efterfrågan, med en årlig toppförsäljning som kan uppgå till miljarder. Denna potential fick Bristol Myers Squibb (BMS) i Princeton, New Jersey, att förvärva Karuna för cirka 14 miljarder dollar i år.
Andra läkemedelstillverkare inser också värdet av riktad aktivering av muskarina receptorer och följer olika strategier för att förbättra egenskaperna hos KarXT. Vissa utvecklar formuleringar med mer bekväma doseringsscheman. Andra fokuserar på större målselektivitet, med målet att designa molekyler som endast aktiverar specifika muskarina receptorer - antingen M1-receptorn, som är kopplad till kognitiva fördelar, eller M4-receptorn, som stöder antipsykotiska effekter, men inte båda, som KarXT gör.
En sådan läkemedelskandidat, ett M4-selektivt medel som kallas emraklidin, verkar ge liknande antipsykotiska effekter som KarXT, med förbättrad tolerabilitet, även om det potentiellt erbjuder mindre kognitiva fördelar, baserat på tidiga kliniska tester 8.
Tidigare Karuna VD Steven Paul, en psykiater vid Washington University School of Medicine i St. Louis, Missouri, välkomnar den våg av innovation inom riktad muskarin signalering som utlösts av KarXT – och han ser fram emot att hitta de bästa sätten att utnyttja denna terapeutiska strategi.
"Nu har vi ny biologi och ny farmakologi att utforska", säger han. "Det kommer att vara spännande och vetenskapligt relevant - och förhoppningsvis kliniskt fördelaktigt för patienterna - att ta reda på det."
-
Bodick, N.C. et al. Båge. Neurol. 54, 465-473 (1997).
-
Shekhar, A. et al. På. J Psychiatry 165, 1033–1039 (2008).
-
Kaul, I. et al. JAMA Psychiatry 81, 749–756 (2024).
-
Kaul, I. et al. Lansett. 403, 160–170 (2024).
-
Horan, W.P. et al. schizofren Res. 274, 57–65 (2024).
-
Zacker, C., Puckett, J.T. & Kamal-Bahl, S. Clinicoecon. Resultat Res. 14, 567–579 (2024).
-
McKenna, A. et al. J. Manag. Skötsel Spec. Pharm. 30, 624–628 (2024).
-
Krystal, J.H. et al. Lancet 400, 2210–2220 (2022).