Ultra přesné 3D mapy rakovinných buněk odhalují tajemství růstu nádorů

Ultra přesné 3D mapy rakovinných buněk odhalují tajemství růstu nádorů

Podrobné mapy, které přesně zobrazují umístění buněk v nádorech a zkoumají biologii nádorů, nabízejí nový pohled na vývoj několika typů rakoviny - včetně rakoviny prsu, tlustého střeva a slinivky - a mohly by poskytnout vodítka k potenciální léčbě.

V sérii 12 studií, publikované 30. října v časopise Nature, vědci z Human Tumor Atlas Network (HTAN) analyzovali stovky tisíc buněk z lidské a zvířecí tkáně. Některé studie popisují 3D mapy buněk – známé jako buněčné atlasy – v nádorech, zatímco jiné vytvářejí „molekulární hodiny“, které sledují buněčné změny, které vedou k rakovině.

„Aplikace těchto nových nástrojů na rakovinu nám umožňuje podívat se na ni z jiné perspektivy,“ říká Ken Lau, počítačový buněčný biolog z Vanderbilt University Medical Center v Nashvillu, Tennessee, a spoluautor studie dokumentující časový průběh buněčných událostí ve vývoji kolorektálního karcinomu. 1. "Ve skutečnosti můžeme vidět věci, které jsme předtím neviděli."

Mapování nádorů

V některých studiích vědci vytvořili atlasy, které jim umožnily studovat nádory na úrovni jednotlivých buněk a zkoumat, jak se rakovina vyvíjí. Tým analyzoval uspořádání buněk ve 131 vzorcích ze šesti různých typů rakoviny, včetně nádorů prsu, tlustého střeva, slinivky a ledvin. 2. Vědci zjistili, že různé oblasti stejného nádoru mohou na léky reagovat odlišně. Pochopení toho, jak různé buněčné skupiny reagují na léčbu, by mohlo pomoci vyvinout účinnější terapie.

Jiné studie využívaly 3D mapování ke zkoumání vzorků polypů tlustého střeva – abnormálních výrůstků ve střevní výstelce, které se mohou stát rakovinnými. Identifikovali molekulární změny v buňkách polypů, včetně ztráty spojení DNA a změn v genové aktivitě 3, stejně jako změny v imunitní odpovědi, růstu buněk a metabolismu hormonů 4, které se mohou objevit brzy a způsobit, že se buňky polypů stanou maligními.

Terapie zaměřené na tyto změny by mohly zefektivnit léčbu rakoviny a rané zdravotní intervence, říká Ömer Yilmaz, biolog kmenových buněk z Massachusetts Institute of Technology v Cambridge. "Nejlepší léčbou rakoviny je prevence. A pokud dokážeme pochopit, jak různé buněčné populace reagují na prostředí a stravu, jak to ovlivňuje tumorigenezi a jak různé klony přispívají k tomuto procesu, mohlo by to vést k lepší prevenci nebo metodám detekce."

Postřehy o imunitě

Jiné atlasy poskytují vodítka k tomu, proč se některé druhy rakoviny léčí obtížněji než jiné. „Nádory se neskládají jen z rakovinných buněk,“ říká Daniel Abravanel, lékař a vědec z Dana-Farber Cancer Institute v Bostonu, Massachusetts, a spoluautor studie o rakovině prsu. 5. Například imunoterapie, která necílí přímo na rakovinné buňky, ale podporovat imunitní systém k jejich odstranění, méně účinný proti rakovině prsu než jiné typy rakoviny, dodává.

Aby Abravanel a jeho kolegové zjistili proč, vytvořili 3D atlas nádorů pomocí desítek vzorků od 60 lidí s agresivními formami rakoviny prsu. Zkoumali, jak jsou imunitní buňky distribuovány, a zjistili, že některé typy imunitních buněk byly častější u určitých nádorů, zejména u lidí, kteří podstoupili imunoterapii.

U tří lidí biopsie odebrané ze stejného nádoru s odstupem 70–220 dnů ukázaly rozdíly v množství imunitních buněk známých jako T buňky a makrofágy. Ve dvou případech se počet těchto buněk v průběhu času snížil, zatímco ve třetím případě se zvýšil.

„To skutečně ukazuje, jak dynamické je imunologické mikroprostředí, a může to vysvětlit, proč pokusy charakterizovat nádory a předpovídat reakce na imunitní kontrolní terapie z biopsie v jediném časovém bodě přinesly nekonzistentní výsledky,“ říká Brian Lehmann, výzkumník rakoviny prsu, který se specializuje na genomiku z Vanderbilt-Ingram Cancer Center v Nashville, Tennessee.

V jiné studii vědci zjistili, že některé agresivní podtypy rakoviny prsu obsahovaly více imunitních buněk než jiné a zdálo se, že se časem „utlumí“. 6. Tyto buňky exprimovaly protein zvaný CTLA4, který omezuje jejich schopnost reagovat na nádory. Terapie zaměřené na CTLA4 prokázaly slibné výsledky v léčbě melanomu a rakoviny plic. "To otevírá další možnosti pro použití této terapie u podskupiny rakovin prsu," říká Lehmann.

Hodinky CRISPR

Další experimenty ukazují, jak se buňky stávají rakovinnými buňkami na prvním místě. Ve studii kolorektálního karcinomu Lau a jeho kolegové vyvinuli „molekulární hodiny“, které sledují, jak se normální buňky začnou nekontrolovatelně množit ve střevě. 1. Použili analýzu jednotlivých buněk a nástroj pro úpravu genů (CRISPR) k vytvoření mutací v DNA každé buňky. Tyto mutace fungovaly jako časové značky, dokumentující průběh změn a dělení každé buňky.

Lau a jeho tým aplikovali tento přístup na 418 lidských polypů tlustého střeva a zjistili, že až 30 % polypů pocházelo spíše z více typů buněk než z jedné buňky. U 60 % polypů začala jedna skupina buněk „předbíhat“ ostatní, jak polyp rostl, což vedlo ke vzniku nádoru. Dvě podobné studie na myších 7, 8, včetně analýzy 260 922 jednotlivých buněk ze 112 vzorků střevní tkáně, také ukázaly, že směs buněk společně iniciuje kolorektální nádory.

Tyto výsledky zpochybňují předchozí domněnku, že rakovina tlustého střeva vzniká z jednotlivých neregulovaných buněk ve střevní výstelce a může otevřít nové příležitosti pro včasnou diagnostiku a intervenci.

"K posouzení rizika [prekancerózního růstu] lidé používají velikost. Čím větší je nádor, tím vyšší je riziko," říká Lau. Ale molekulární hodiny a další analýzy ukazují, že „mohou existovat další biomarkery, které zahrnují genetiku a evoluci“.

1. Islam, M. a kol. Příroda https://doi.org/10.1038/s41586-024-07954-4 (2024).

   Článek
   
   Google Scholar

2. Po, C.-K. a kol. Příroda https://doi.org/10.1038/s41586-024-08087-4 (2024).

   Článek
   
   Google Scholar

3. Zhu, Y. a kol. Přírodní rakovina https://doi.org/10.1038/s43018-024-00823-z (2024).

   Článek
   
   Google Scholar

4. Esplin, E.D. a kol. Rakovina přírody https://doi.org/10.1038/s43018-024-00831-z (2024).

   Článek
   
   Google Scholar

5. Klughammer, J. a kol. Nature Med. https://doi.org/10.1038/s41591-024-03215-z (2024).

   Článek
   
   Google Scholar

6. Iglesia, M. D. a kol. Rakovina přírody https://doi.org/10.1038/s43018-024-00773-6 (2024).

   Článek
   
   Google Scholar

7. Sadien, I.D. a kol. Příroda https://doi.org/10.1038/s41586-024-08053-0 (2024).

   Článek
   
   Google Scholar

8. Lu, Z. a kol. Příroda https://doi.org/10.1038/s41586-024-08133-1 (2024).

   Článek
   
   Google Scholar

Stáhněte si reference