ADC189 ist vielversprechend als Einzeldosisbehandlung für Influenza

Influenza stellt weiterhin eine signifikante globale Gesundheitsbelastung auf, wobei saisonale Ausbrüche erhebliche Morbidität und Mortalität verursachen. Aktuelle antivirale Therapien wie Neuraminidase -Inhibitoren und M2 -Inhibitoren stehen vor Herausforderungen wie Arzneimittelresistenz und variable Wirksamkeit. ADC189, ein neuartiger CAP-abhängiger Endonuklease (CEN) -Hemmer, der strukturell mit Baloxavir Marboxil verwandt ist, tritt als potenzieller therapeutischer Kandidat auf. Diese Studie bewertet die präklinische antivirale Aktivität, die Pharmakokinetik und die Sicherheit von ADC189 in einer ersten in menschlichen Phase-I-Studie. Präklinische Ergebnisse zeigen eine starke Hemmung der Influenza-Polymeraseaktivität über mehrere Stämme hinweg, einschließlich Oseltamivir-resistenter Varianten und eine robuste Wirksamkeit in Mausmodellen. Phase-I-Daten zeigen günstige pharmakokinetische Profile, längere Halbwertszeit und keine Lebensmittelabsorptionsinterferenz, was ihre Entwicklung als ein dosierte Oral-Therapie für Influenza unterstützt.

Der aktive Metabolit von ADC189, ADC189-107, zeigt eine hemmende Aktivität, die mit Baloxavir sowohl gegen Wildtyp- als auch PA i38T-Mutanten-Influenza-Polymerasen vergleichbar ist. In-vitro-Assays unter Verwendung von Luciferase-Reportern und der hemmischen Effekt-Hemmung bestätigen die antivirale Wirksamkeit der breiten Spektrum gegen Labor-, zoonotische und klinische Influenza-Stämme, wobei die EC50-Werte zwischen 0,24 und 15,64 nmol/l liegen. Bei H1N1-infizierten Mäusen verhinderte die prophylaktische ADC189-Verabreichung Gewichtsverlust, reduzierte Lungenvirustiter auf nicht nachweisbare Werte und erreichte 100% Überleben, übertriffte Oseltamivir. Die therapeutische Dosierung bei 1-10 MPK verlängerte das Überleben signifikant und senkte die virale Belastung in dosisabhängiger Weise. Diese Ergebnisse zeigen das Potenzial von ADC189 als vorbeugendes und therapeutisches Mittel, insbesondere gegen schwere Influenza -Infektionen.

In der Phase -I -Studie wurden 47 gesunde Freiwillige in einer einzelnen Kohorten von Dosis (SAD) und Food Effect (FE) beteiligt. Die pharmakokinetische Analyse zeigte eine dosisproportionale Expositionssteigerungen mit mittleren maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) von 18,09 ng/ml (15 mg) auf 181,90 ng/ml (90 mg). Die terminale Eliminierungs Halbwertszeit (T1/2) lag zwischen 76,69 und 98,28 Stunden und unterstützte eine einmal tägliche Dosierung. Die Nahrungsaufnahme veränderte sich nicht signifikant CMax, AUC, oder T1/2, was auf Flexibilität bei der Verabreichung hinweist. Sicherheitsbewertungen ergaben leichte unerwünschte Ereignisse, hauptsächlich Hypotonie und vorübergehende Laboranomalien, ohne ernsthafte unerwünschte Ereignisse oder dosisabhängige Toxizität.

Die präklinischen und klinischen Profile von ADC189 übereinstimmen mit Baloxavir Marboxil, deuten jedoch potenzielle Vorteile hin. Seine deuterierte Struktur kann die Stoffwechselstabilität verbessern, wie durch anhaltende Plasmakonzentrationen die Hemmschwellen für die virale Replikation überschreiten. Synergistische Effekte mit Oseltamivir In -vitro unterstützen die Kombinationstrategien für resistente Stämme weiter. Die lange T1/2 und konsistente Exposition über Gewichtsgruppen deuten auf eine zuverlässige Wirksamkeit ohne Dosisanpassungen hin. Diese Eigenschaften positionieren ADC189 als vielversprechender Kandidat für die Verwaltung der saisonalen und pandemischen Influenza, insbesondere in Regionen, in denen der baloxavir -Zugang begrenzt ist.

Zu den Einschränkungen gehören der Fokus der Studie auf gesunde Freiwillige, die weitere Studien in infizierten Populationen erforderlich machen, um die therapeutische Wirksamkeit zu bestätigen. Während ADC189-107 eine verringerte Aktivität gegen PA i38T-Mutanten zeigte, erfordert die klinische Relevanz dieses Resistenz jedoch die Überwachung in realen Einstellungen. Zukünftige Forschungsarbeiten sollten die Auswirkungen von ADC189 auf die Virusübertragung und ihre Wirksamkeit bei Hochrisikopopulationen wie immunoomschwsen gesteuerten Personen untersuchen.

Zusammenfassend zeigt ADC189 eine starke antivirale Aktivität, eine günstige Pharmakokinetik und ein starkes Sicherheitsprofil. Seine Fähigkeit, verschiedene Influenza-Stämme zu hemmen, verbunden mit einer langen Halbwerts- und Lebensmittelunabhängigkeit, unterstreicht sein Potenzial als bequeme Einzeldosisbehandlung. Diese Erkenntnisse gewährleisten die Fortschritte mit den ADC189-Studien in Phase-II-Studien zur Bewertung der klinischen Wirksamkeit und zur weiteren Bewertung seiner Rolle bei der Minderung von Influenza-bezogenen Morbidität und Mortalität.

Quellen: