STEM-celleterapi lover at behandle fremskreden Parkinsons sygdom

STEM-celleterapi lover at behandle fremskreden Parkinsons sygdom

En stamcelle-baseret terapi oprindeligt udviklet på Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK).Natur.

Behandlingen involverede at skabe nerveceller (neuroner) afledt af embryonale stamceller og transplantere dem ind i hjernen på 12 Parkinsons patienter.

De injicerede celler producerer et kemikalie kaldet dopamin, som koordinerer bevægelse. Parkinsons patienter har unormalt lave niveauer af dopamin og lider som følge heraf af rysten, langsomhed, stivhed og gang- eller balanceproblemer.

Celleterapi blev udviklet på MSK i laboratorierne hos Lorenz Studer, MD, direktør for MSK's Center for Stamcellebiologi, og Viviane Tabar, MD, formand for MSK's afdeling for neurokirurgi, før de fik licens til Bluerock-terapi.

Fase 1-studiet er et to-årigt studie sponsoreret og udført af Bluerock på flere centre i USA og Canada. En af de vigtigste efterforskere for forsøget var Harini Sarva, MD, chef for afdelingen for bevægelsesforstyrrelser hos Weill Cornell Medicine.

Forskerne fandt ud af, at efter 18 måneder havde de indsprøjtede celler holdt sig i hjernen uden alvorlige bivirkninger. Især så nogle patienter ud til at have stabilisering eller forbedring af deres Parkinsons symptomer.

Baseret på disse foreløbige resultater har US Food and Drug Administration (FDA) givet godkendelse til det direkte fase 3 kliniske forsøg i en meget større patientgruppe. Dette forsøg forventes at begynde i første halvdel af 2025.

"Dette er en vigtig milepæl på vejen til regenerativ hjernereparation," siger Dr. Tabar, som var med til at lede det kliniske forsøg og er den første forfatter til undersøgelsen. "Det repræsenterer mere end to årtiers samarbejde, baseret på meget stringent videnskab, der starter i vores laboratorier. Det virker usædvanligt, at et kræftcenter forfølger regenerativ medicin mod en neurodegenerativ sygdom. Men hvis vi kan finde ud af, hvordan vi kan genopbygge celler, der er tabt til sygdom i hjernen, kan vi udvide det til anden behandling. Kræftpatienter gavner det."

Forvandler stamceller til neuroner

Forskerne skabte en metode til at overspænde embryonale stamceller til at udvikle sig til tidlige former for dopamin-producerende neuroner. De opskalerede processen for at producere store partier af disse celler. Det resulterende produkt af identiske celler, kaldet BemdaneProcell, kan fryses, indtil det bruges.

Dette er et stort skridt for stamcelleområdet - at se disse opmuntrende resultater af et virkelig enestående dopaminneuronprodukt hos patienter med Parkinsons sygdom. Vi er glade for at se denne bevægelse udvikle sig til et større, randomiseret forsøg. “

Lorenz Student, MD, direktør for MSK Center for Stamcellebiologi

Forskerne bemærker, at fase 1-studiet omfattede en lille gruppe patienter og ikke havde en kontrolarm. Det kommende fase 3-forsøg, som omfatter omkring 100 personer, forventes at give definitive resultater, da en gruppe patienter vil modtage placebobehandling. Derudover vil fase 1-patienter fortsat blive evalueret for at afgøre, om behandlingen har varig effekt ud over de to år af denne undersøgelsesperiode.

Fase 3 forsøget er sponsoreret og udført af Bluerock Therapeutics, hvor Dr. Studer og Tabar er videnskabelige medstiftere.

MSK's historie med stamcelleforskning for Parkinsons

Fase 3-studiet er kulminationen på forskning, der går 25 år tilbage, da Dr. Studer første gang kom til MSK og undersøgte embryonale stamceller som en potentiel behandling for forskellige sygdomme. Hans laboratorium har arbejdet i de sidste to årtier med Dr. Tabars laboratorium med fokus på anvendelsen af ​​stamcelleterapi til Parkinsons sygdom.

Parkinsons sygdom opstår, når de dopaminproducerende neuroner holder op med at virke eller dør. Det er en livslang, progressiv sygdom, hvor symptomerne langsomt forværres over tid. Det påvirker næsten 1 million mennesker i USA og mere end 6 millioner mennesker på verdensplan.

I løbet af de sidste 50 år har behandlingstempoet været lavt. Hovedterapien er et lægemiddel kaldet L-Dopa, som først blev brugt i 1960'erne og var revolutionerende på det tidspunkt. Men L-Dopa er ikke en kur og holder til sidst op med at virke.

Parkinsons sygdom er blevet betragtet som en primær kandidat til stamcelle-baseret terapi, fordi den involverer degeneration og tab af en enkelt celletype (dopamin-producerende neuroner) på et bestemt sted - en region af hjernen kaldet putamen.

Fra og med 2009 gjorde forskere i Tabar- og Studer-laboratorierne en række opdagelser ved hjælp af embryonale stamceller, som er pluripotente, hvilket betyder, at de kan udvikle sig til enhver celletype. Holdene fandt ud af, at disse pluripotente celler kunne målrettes pålideligt til at blive til dopaminneuron-prækursorer. De forfinede deres metoder yderligere for at sikre renhed og kvalitetskontrol og udførte gentagne forsøg i dyremodeller.

"Til den første undersøgelse kunne vi producere stamcellerne her i MSK-faciliteten under kliniske forhold uden at være afhængig af en ekstern kilde," siger Dr. Studer. "Dette giver os mulighed for at skabe et meget stort antal celler, der er klar til implementering."

I 2021 offentliggjorde de to endelige artikler i tidsskriftetcellestamcelledemonstrerer sikkerheden og effektiviteten af ​​BemdaneProcel hos dyr. Dette førte til godkendelsen af ​​fase 1-forsøget, der åbnede i år.

Indsats for at forebygge bivirkninger

I undersøgelsen blev ni patienter transplanteret på MSK, og tre blev transplanteret af personale i Toronto. De embryonale stamceller kommer fra en donor, så patienter, der modtog de dopaminproducerende neuroner, fik et års immunsuppressiv medicin, så de ikke ville afvise transplantationen.

Tidligere undersøgelser med anvendelse af føtalt væv som en kilde til dopaminneuroner har haft problematiske bivirkninger - primært ufrivillig bevægelse, kaldet transplantationsinduceret dyskinesi. Men MSK-forskerne ser ud til at have løst dette problem.

"Vi var i sagens natur bekymrede over dyskinesier og var meget forsigtige i vores proces," siger Dr. Studer. "Et af de meget opmuntrende resultater var, at vi ikke så beviser med vores behandling. Samlet set var der ingen alvorlige bivirkninger fra de transplanterede celler eller immunsuppressionen."

Et nøgleværktøj til at gøre implantationen sikker var MSK's intraoperative MR-funktioner, som giver levende billeddannelse under proceduren. "Det gjorde det muligt for os at levere cellerne præcis, hvor de er nødvendige med den lavest mulige risiko," siger Dr. Tabar.

I det kliniske studie blev to forskellige doser af dopaminproducerende celler testet. Begge niveauer så ud til at være sikre, men den højere dosis så ud til at være mere effektiv til at forbedre symptomerne. Patienter, der deltager i det kommende fase 3-forsøg, vil modtage den højere dosis.

Test af forbedret mobilitet

Måling af forbedring er vanskelig i en lille undersøgelse, især hos patienter med Parkinsons sygdom. Dine symptomer varierer og svinger fra dag til dag. Der var dog opmuntrende tegn i fase 1-forsøget. En vurderingsskala kaldet MDS-UpDRs – udviklet af International Parkinson and Movement Disorder Society – tildeler en score med en vurdering af 50 spørgsmål af motoriske og ikke-motoriske symptomer.

"Vi fokuserede især på ændringer i motoriske symptomer - del III af denne skala, fra medicin," siger Dr. Studer. "Neurologer siger, at tingene normalt bliver lidt værre hvert år med denne sygdom, hvilket betyder, at scoren stiger med et par point. I vores undersøgelse blev scoren ikke kun dårligere, men den faldt med mere end 20 point i højdosisgruppen."

En anden score i undersøgelsen vurderede, hvor mange timer på en dag en patient rapporterede at være "on" (godt med minimale symptomer) eller "off" (problemer med at bevæge sig og fungere normalt). Selv med effektiv medicin har patienterne timer hver dag.

"Med behandlingen fik patienterne i højdosisgruppen i gennemsnit 2,7 timer om dagen om dagen, et resultat, der kunne være meget nyttigt for deres hverdag," siger Dr. Studer.

"Der er stadig mange ubekendte, men vi er meget tilfredse med resultaterne," siger Dr. Tabar. "Dette har været mere end 20 år undervejs. Det er meget spændende og et privilegium både at udvikle tidlig grundvidenskab i laboratoriet og se et klinisk forsøg. Det er den type spændende videnskab i verdensklasse, som er mulig på MSK."

Kilder: