Η θεραπεία με βλαστοκύτταρα υπόσχεται τη θεραπεία της προχωρημένης νόσου του Πάρκινσον

Η θεραπεία με βλαστοκύτταρα υπόσχεται τη θεραπεία της προχωρημένης νόσου του Πάρκινσον

Μια θεραπεία βασισμένη σε βλαστοκύτταρα που αναπτύχθηκε αρχικά στο Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK).Φύση.

Η θεραπεία περιελάμβανε τη δημιουργία νευρικών κυττάρων (νευρώνων) που προέρχονται από εμβρυϊκά βλαστοκύτταρα και τη μεταμόσχευση τους στον εγκέφαλο 12 ασθενών με Πάρκινσον.

Τα κύτταρα που εγχέονται παράγουν μια χημική ουσία που ονομάζεται ντοπαμίνη, η οποία συντονίζει την κίνηση. Οι ασθενείς με Πάρκινσον έχουν ασυνήθιστα χαμηλά επίπεδα ντοπαμίνης και, ως αποτέλεσμα, υποφέρουν από τρόμο, βραδύτητα, δυσκαμψία και προβλήματα με το περπάτημα ή την ισορροπία.

Η κυτταρική θεραπεία αναπτύχθηκε στο MSK στα εργαστήρια του Lorenz Studer, MD, διευθυντή του MSK's Centre for Stem Cell Biology, και της Viviane Tabar, MD, προέδρου του Τμήματος Νευροχειρουργικής του MSK, προτού λάβει άδεια για την Bluerock therapeutics.

Η μελέτη Φάσης 1 είναι μια διετής μελέτη που χρηματοδοτείται και διεξάγεται από την Bluerock σε πολλά κέντρα στις Ηνωμένες Πολιτείες και τον Καναδά. Ένας από τους κύριους ερευνητές για τη δοκιμή ήταν ο Harini Sarva, MD, επικεφαλής του Τμήματος Κινηματικών Διαταραχών στο Weill Cornell Medicine.

Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι μετά από 18 μήνες, τα κύτταρα που είχαν εγχυθεί είχαν παραμείνει στον εγκέφαλο χωρίς σοβαρές παρενέργειες. Συγκεκριμένα, ορισμένοι ασθενείς φάνηκε να έχουν σταθεροποίηση ή βελτίωση στα συμπτώματα του Πάρκινσον.

Με βάση αυτά τα προκαταρκτικά αποτελέσματα, ο Οργανισμός Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA) χορήγησε έγκριση για την άμεση κλινική δοκιμή Φάσης 3 σε μια πολύ μεγαλύτερη ομάδα ασθενών. Αυτή η δοκιμή αναμένεται να ξεκινήσει το πρώτο εξάμηνο του 2025.

«Αυτό είναι ένα σημαντικό ορόσημο στην πορεία προς την αναγεννητική επισκευή του εγκεφάλου», λέει ο Δρ Tabar, ο οποίος βοήθησε στην καθοδήγηση της κλινικής δοκιμής και είναι ο πρώτος συγγραφέας της μελέτης. "Αντιπροσωπεύει περισσότερες από δύο δεκαετίες συλλογικής εργασίας, βασισμένης σε πολύ αυστηρή επιστήμη, ξεκινώντας από τα εργαστήριά μας. Φαίνεται ασυνήθιστο για ένα κέντρο καρκίνου να επιδιώκει αναγεννητική ιατρική για μια νευροεκφυλιστική ασθένεια. Ωστόσο, αν καταλάβουμε πώς να αναπληρώσουμε τα κύτταρα που χάθηκαν από ασθένεια στον εγκέφαλο, μπορούμε να την επεκτείνουμε σε άλλη θεραπεία. Οι καρκινοπαθείς επωφελούνται."

Μετατροπή βλαστοκυττάρων σε νευρώνες

Οι ερευνητές δημιούργησαν μια μέθοδο για την υπερβολική διέγερση των εμβρυϊκών βλαστοκυττάρων ώστε να εξελιχθούν σε πρώιμες μορφές νευρώνων που παράγουν ντοπαμίνη. Κλιμάκωσαν τη διαδικασία για να παράγουν μεγάλες παρτίδες αυτών των κυττάρων. Το προκύπτον προϊόν πανομοιότυπων κυττάρων, που ονομάζεται BemdaneProcell, μπορεί να καταψυχθεί μέχρι να χρησιμοποιηθεί.

Αυτό είναι ένα μεγάλο βήμα για τον τομέα των βλαστοκυττάρων - να δούμε αυτά τα ενθαρρυντικά αποτελέσματα ενός πραγματικά εξαιρετικού προϊόντος νευρώνων ντοπαμίνης σε ασθενείς με νόσο του Πάρκινσον. Είμαστε ενθουσιασμένοι που βλέπουμε αυτό το κίνημα να εξελίσσεται σε μια μεγαλύτερη, τυχαιοποιημένη δοκιμή. "

Lorenz Student, MD, Διευθυντής του MSK Center for Stem Cell Biology

Οι ερευνητές σημειώνουν ότι η μελέτη φάσης 1 περιελάμβανε μια μικρή ομάδα ασθενών και δεν είχε σκέλος ελέγχου. Η επερχόμενη δοκιμή Φάσης 3, η οποία περιλαμβάνει περίπου 100 άτομα, αναμένεται να δώσει οριστικά αποτελέσματα καθώς μια ομάδα ασθενών θα λάβει θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Επιπλέον, οι ασθενείς Φάσης 1 θα συνεχίσουν να αξιολογούνται για να καθοριστεί εάν η θεραπεία έχει διαρκή αποτελέσματα πέρα ​​από τα δύο χρόνια αυτής της περιόδου μελέτης.

Η δοκιμή Φάσης 3 χρηματοδοτείται και διεξάγεται από την Bluerock Therapeutics, όπου ο Δρ Studer και ο Tabar είναι επιστημονικοί συνιδρυτές.

Το ιστορικό της MSK της έρευνας βλαστοκυττάρων για τη νόσο του Πάρκινσον

Η μελέτη Φάσης 3 είναι το αποκορύφωμα της έρευνας που χρονολογείται πριν από 25 χρόνια όταν ο Δρ. Studer ήρθε για πρώτη φορά στο MSK και ερεύνησε τα εμβρυϊκά βλαστοκύτταρα ως πιθανή θεραπεία για διάφορες ασθένειες. Το εργαστήριό του εργάστηκε τις τελευταίες δύο δεκαετίες με το εργαστήριο του Dr. Tabar, με επίκεντρο την εφαρμογή της θεραπείας με βλαστοκύτταρα στη νόσο του Πάρκινσον.

Η νόσος του Πάρκινσον εμφανίζεται όταν οι νευρώνες που παράγουν ντοπαμίνη σταματούν να λειτουργούν ή πεθαίνουν. Είναι μια δια βίου, προοδευτική ασθένεια στην οποία τα συμπτώματα επιδεινώνονται αργά με την πάροδο του χρόνου. Επηρεάζει σχεδόν 1 εκατομμύριο ανθρώπους στις Ηνωμένες Πολιτείες και περισσότερους από 6 εκατομμύρια ανθρώπους σε όλο τον κόσμο.

Τα τελευταία 50 χρόνια, ο ρυθμός της θεραπείας ήταν αργός. Η κύρια θεραπεία είναι ένα φάρμακο που ονομάζεται L-Dopa, το οποίο χρησιμοποιήθηκε για πρώτη φορά τη δεκαετία του 1960 και ήταν επαναστατικό εκείνη την εποχή. Αλλά η L-Dopa δεν είναι θεραπεία και τελικά σταματά να λειτουργεί.

Η νόσος του Πάρκινσον θεωρείται πρωταρχικός υποψήφιος για θεραπεία με βλαστοκύτταρα επειδή περιλαμβάνει εκφυλισμό και απώλεια ενός μεμονωμένου κυτταρικού τύπου (νευρώνες που παράγουν ντοπαμίνη) σε μια συγκεκριμένη τοποθεσία - μια περιοχή του εγκεφάλου που ονομάζεται πουταμέν.

Ξεκινώντας το 2009, ερευνητές στα εργαστήρια Tabar και Studer έκαναν μια σειρά από ανακαλύψεις χρησιμοποιώντας εμβρυϊκά βλαστοκύτταρα, τα οποία είναι πολυδύναμα, που σημαίνει ότι μπορούν να εξελιχθούν σε οποιονδήποτε τύπο κυττάρου. Οι ομάδες διαπίστωσαν ότι αυτά τα πολυδύναμα κύτταρα θα μπορούσαν να στοχευτούν αξιόπιστα για να μετατραπούν σε πρόδρομους νευρώνες ντοπαμίνης. Εξέλιξαν περαιτέρω τις μεθόδους τους για να εξασφαλίσουν την καθαρότητα και τον ποιοτικό έλεγχο και πραγματοποίησαν επαναλαμβανόμενες δοκιμές σε ζωικά μοντέλα.

«Για την πρώτη μελέτη, θα μπορούσαμε να παράγουμε τα προγονικά κύτταρα εδώ στην εγκατάσταση MSK υπό κλινικές συνθήκες χωρίς να εξαρτόμαστε από μια εξωτερική πηγή», λέει ο Δρ Studer. "Αυτό μας επιτρέπει να δημιουργήσουμε έναν πολύ μεγάλο αριθμό κυψελών που είναι έτοιμα για ανάπτυξη."

Το 2021 δημοσίευσαν δύο οριστικά άρθρα στο περιοδικόκυτταρικό βλαστοκύτταροκαταδεικνύει την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα του BemdaneProcel σε ζώα. Αυτό οδήγησε στην έγκριση της δοκιμής Φάσης 1 που ξεκίνησε φέτος.

Προσπάθειες για την πρόληψη παρενεργειών

Στη μελέτη, εννέα ασθενείς μεταμοσχεύθηκαν στο MSK και τρεις μεταμοσχεύτηκαν από το προσωπικό στο Τορόντο. Τα εμβρυϊκά βλαστοκύτταρα προέρχονται από δότη, έτσι στους ασθενείς που έλαβαν τους νευρώνες που παράγουν ντοπαμίνη έλαβαν ανοσοκατασταλτικά φάρμακα για ένα χρόνο, ώστε να μην απορρίπτουν το μόσχευμα.

Προηγούμενες μελέτες που χρησιμοποιούν εμβρυϊκό ιστό ως πηγή νευρώνων ντοπαμίνης είχαν προβληματικές παρενέργειες - κυρίως ακούσιες κινήσεις, που ονομάζεται δυσκινησία που προκαλείται από μεταμόσχευση. Αλλά οι ερευνητές του MSK φαίνεται να έχουν λύσει αυτό το πρόβλημα.

«Ανησυχούσαμε εγγενώς για τις δυσκινησίες και ήμασταν πολύ προσεκτικοί στη διαδικασία μας», λέει ο Δρ Studer. "Ένα από τα πολύ ενθαρρυντικά αποτελέσματα ήταν ότι δεν είδαμε στοιχεία με τη θεραπεία μας. Συνολικά, δεν υπήρχαν σοβαρές παρενέργειες από τα μεταμοσχευμένα κύτταρα ή την ανοσοκαταστολή."

Βασικό εργαλείο για να γίνει η εμφύτευση ασφαλής ήταν οι δυνατότητες διεγχειρητικής μαγνητικής τομογραφίας της MSK, οι οποίες παρέχουν ζωντανή απεικόνιση κατά τη διάρκεια της διαδικασίας. «Μας επέτρεψε να παραδώσουμε τα κύτταρα ακριβώς εκεί που χρειάζονται με τον μικρότερο δυνατό κίνδυνο», λέει ο Δρ Tabar.

Στην κλινική μελέτη, δοκιμάστηκαν δύο διαφορετικές δόσεις κυττάρων που παράγουν ντοπαμίνη. Και τα δύο επίπεδα φάνηκαν να είναι ασφαλή, αλλά η υψηλότερη δόση φάνηκε να είναι πιο αποτελεσματική στη βελτίωση των συμπτωμάτων. Οι ασθενείς που συμμετέχουν στην επερχόμενη δοκιμή Φάσης 3 θα λάβουν την υψηλότερη δόση.

Δοκιμή βελτιωμένης κινητικότητας

Η μέτρηση της βελτίωσης είναι δύσκολη σε μια μικρή μελέτη, ιδιαίτερα σε ασθενείς με νόσο του Πάρκινσον. Τα συμπτώματά σας ποικίλλουν και κυμαίνονται από μέρα σε μέρα. Ωστόσο, υπήρχαν ενθαρρυντικά σημάδια στη δοκιμή Φάσης 1. Μια κλίμακα αξιολόγησης που ονομάζεται MDS-UpDRs – που αναπτύχθηκε από την International Parkinson and Movement Disorder Society – αποδίδει μια βαθμολογία με αξιολόγηση 50 ερωτήσεων των κινητικών και μη κινητικών συμπτωμάτων.

«Εστιάσαμε ιδιαίτερα στις αλλαγές στα κινητικά συμπτώματα – Μέρος ΙΙΙ αυτής της κλίμακας, από φάρμακα», λέει ο Δρ Studer. "Οι νευρολόγοι λένε ότι τα πράγματα συνήθως γίνονται λίγο χειρότερα κάθε χρόνο με αυτήν την ασθένεια, που σημαίνει ότι η βαθμολογία αυξάνεται κατά μερικούς βαθμούς. Στη μελέτη μας, όχι μόνο η βαθμολογία δεν χειροτέρεψε, αλλά έπεσε κατά περισσότερους από 20 βαθμούς στην ομάδα υψηλής δόσης."

Μια άλλη βαθμολογία στη μελέτη αξιολόγησε πόσες ώρες την ημέρα ένας ασθενής ανέφερε ότι ήταν «ενεργός» (καλά με ελάχιστα συμπτώματα) ή «απενεργοποιημένος» (προβλήματα κίνησης και κανονικής λειτουργίας). Ακόμη και με αποτελεσματικά φάρμακα, οι ασθενείς έχουν ώρες κάθε μέρα.

«Με τη θεραπεία, οι ασθενείς στην ομάδα υψηλής δόσης κέρδισαν κατά μέσο όρο 2,7 ώρες την ημέρα την ημέρα, ένα αποτέλεσμα που θα μπορούσε να είναι πολύ χρήσιμο για την καθημερινή τους ζωή», λέει ο Δρ Studer.

«Υπάρχουν ακόμη πολλά άγνωστα, αλλά είμαστε πολύ ευχαριστημένοι με τα αποτελέσματα», λέει ο Δρ Tabar. "Έχουν περάσει περισσότερα από 20 χρόνια. Είναι πολύ συναρπαστικό και προνόμιο τόσο να αναπτύξουμε πρώιμες βασικές επιστήμες στο εργαστήριο όσο και να δούμε μια κλινική δοκιμή. Αυτός είναι ο τύπος παγκόσμιας κλάσης, συναρπαστικής επιστήμης που είναι δυνατός στο MSK."

Πηγές: