La terapia con células STEM es prometedora para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson avanzada

La terapia con células STEM es prometedora para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson avanzada

Una terapia basada en células madre desarrollada originalmente en el Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK).Naturaleza.

El tratamiento implicó crear células nerviosas (neuronas) derivadas de células madre embrionarias y trasplantarlas al cerebro de 12 pacientes con Parkinson.

Las células inyectadas producen una sustancia química llamada dopamina, que coordina el movimiento. Los pacientes de Parkinson tienen niveles anormalmente bajos de dopamina y, como resultado, sufren temblores, lentitud, rigidez y problemas para caminar o equilibrar.

La terapia celular se desarrolló en MSK en los laboratorios de Lorenz Studer, MD, director del Centro de Biología de Células Madre de MSK, y Viviane Tabar, MD, presidenta del Departamento de Neurocirugía de MSK, antes de obtener la licencia para Bluerock Therapys.

El estudio de Fase 1 es un estudio de dos años patrocinado y realizado por Bluerock en múltiples centros de Estados Unidos y Canadá. Uno de los investigadores principales del ensayo fue Harini Sarva, MD, jefe de la División de Trastornos del Movimiento de Weill Cornell Medicine.

Los investigadores descubrieron que después de 18 meses, las células inyectadas persistieron en el cerebro sin efectos secundarios graves. En particular, algunos pacientes parecieron tener una estabilización o una mejoría en sus síntomas de Parkinson.

Sobre la base de estos resultados preliminares, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) ha concedido la aprobación para el ensayo clínico directo de fase 3 en un grupo de pacientes mucho más grande. Se espera que esta prueba comience en la primera mitad de 2025.

"Este es un hito importante en el camino hacia la reparación regenerativa del cerebro", dice el Dr. Tabar, quien ayudó a dirigir el ensayo clínico y es el primer autor del estudio. "Representa más de dos décadas de trabajo colaborativo, basado en ciencia muy rigurosa, comenzando en nuestros laboratorios. Parece inusual que un centro oncológico se dedique a la medicina regenerativa para una enfermedad neurodegenerativa. Sin embargo, si podemos descubrir cómo reponer las células perdidas a causa de una enfermedad en el cerebro, podemos ampliarlo a otros tratamientos. Los pacientes con cáncer se benefician".

Convertir células madre en neuronas

Los investigadores crearon un método para sobreexcitar las células madre embrionarias para que se desarrollen en formas tempranas de neuronas productoras de dopamina. Ampliaron el proceso para producir grandes lotes de estas células. El producto resultante de células idénticas, llamado BemdaneProcell, se puede congelar hasta su uso.

Este es un gran paso para el campo de las células madre: ver estos resultados alentadores de un producto de neuronas de dopamina verdaderamente excepcional en pacientes con enfermedad de Parkinson. Estamos entusiasmados de ver que este movimiento evolucione hacia un ensayo aleatorio más grande. “

Lorenz Student, MD, Director del Centro MSK de Biología de Células Madre

Los investigadores señalan que el estudio de fase 1 incluyó a un pequeño grupo de pacientes y no tuvo un brazo de control. Se espera que el próximo ensayo de fase 3, que incluye a unas 100 personas, produzca resultados definitivos, ya que un grupo de pacientes recibirá un tratamiento con placebo. Además, se seguirá evaluando a los pacientes de la Fase 1 para determinar si la terapia tiene efectos duraderos más allá de los dos años de este período de estudio.

El ensayo de fase 3 está patrocinado y realizado por Bluerock Therapeutics, donde el Dr. Studer y Tabar son cofundadores científicos.

La historia de MSK en la investigación con células madre para el Parkinson

El estudio de Fase 3 es la culminación de una investigación que se remonta a 25 años atrás, cuando el Dr. Studer llegó por primera vez a MSK e investigó las células madre embrionarias como tratamiento potencial para diversas enfermedades. Su laboratorio ha trabajado durante las últimas dos décadas con el laboratorio del Dr. Tabar, centrándose en la aplicación de la terapia con células madre a la enfermedad de Parkinson.

La enfermedad de Parkinson ocurre cuando las neuronas productoras de dopamina dejan de funcionar o mueren. Es una enfermedad progresiva y de por vida en la que los síntomas empeoran lentamente con el tiempo. Afecta a casi 1 millón de personas en los Estados Unidos y a más de 6 millones de personas en todo el mundo.

Durante los últimos 50 años, el ritmo del tratamiento ha sido lento. La terapia principal es un medicamento llamado L-Dopa, que se utilizó por primera vez en la década de 1960 y fue revolucionario en ese momento. Pero la L-Dopa no es una cura y eventualmente deja de funcionar.

La enfermedad de Parkinson ha sido considerada una candidata principal para la terapia basada en células madre porque implica degeneración y pérdida de un solo tipo de célula (neuronas productoras de dopamina) en una ubicación específica: una región del cerebro llamada putamen.

A partir de 2009, los investigadores de los laboratorios Tabar y Studer hicieron una serie de descubrimientos utilizando células madre embrionarias, que son pluripotentes, es decir, pueden desarrollarse en cualquier tipo de célula. Los equipos descubrieron que estas células pluripotentes podrían ser dirigidas de manera confiable para convertirse en precursoras de neuronas de dopamina. Refinaron aún más sus métodos para garantizar la pureza y el control de calidad y realizaron pruebas repetidas en modelos animales.

"Para el primer estudio, pudimos producir células progenitoras aquí en las instalaciones de MSK en condiciones clínicas sin depender de una fuente externa", dice el Dr. Studer. "Esto nos permite crear una gran cantidad de células que están listas para su implementación".

En 2021 publicaron dos artículos definitivos en la revistacélula madredemuestra la seguridad y eficacia de BemdaneProcel en animales. Esto llevó a la aprobación del ensayo de Fase 1 que se inauguró este año.

Esfuerzos para prevenir los efectos secundarios.

En el estudio, nueve pacientes fueron trasplantados en MSK y tres fueron trasplantados por personal en Toronto. Las células madre embrionarias provienen de un donante, por lo que los pacientes que recibieron las neuronas productoras de dopamina recibieron un año de medicamentos inmunosupresores para que no rechazaran el trasplante.

Estudios anteriores que utilizaron tejido fetal como fuente de neuronas de dopamina han tenido efectos secundarios problemáticos, principalmente movimientos involuntarios, llamados discinesia inducida por trasplantes. Pero los investigadores de MSK parecen haber resuelto este problema.

"Estábamos inherentemente preocupados por las discinesias y fuimos muy cuidadosos en nuestro proceso", dice el Dr. Studer. "Uno de los resultados más alentadores fue que no vimos evidencia con nuestro tratamiento. En general, no hubo efectos secundarios graves por las células trasplantadas o la inmunosupresión".

Una herramienta clave para que la implantación fuera segura fueron las capacidades de resonancia magnética intraoperatoria de MSK, que proporcionan imágenes en vivo durante el procedimiento. "Nos permitió entregar las células exactamente donde se necesitan con el menor riesgo posible", dice el Dr. Tabar.

En el estudio clínico se probaron dos dosis diferentes de células productoras de dopamina. Ambos niveles parecían ser seguros, pero la dosis más alta parecía ser más eficaz para mejorar los síntomas. Los pacientes que participen en el próximo ensayo de fase 3 recibirán la dosis más alta.

Probando movilidad mejorada

Medir la mejora es difícil en un estudio pequeño, particularmente en pacientes con enfermedad de Parkinson. Sus síntomas varían y fluctúan de un día a otro. Sin embargo, hubo señales alentadoras en el ensayo de Fase 1. Una escala de calificación llamada MDS-UpDR, desarrollada por la Sociedad Internacional de Parkinson y Trastornos del Movimiento, asigna una puntuación con una evaluación de 50 preguntas de síntomas motores y no motores.

"Nos centramos especialmente en los cambios en los síntomas motores (Parte III de esta escala) debidos a los medicamentos", dice el Dr. Studer. "Los neurólogos dicen que las cosas suelen empeorar un poco cada año con esta enfermedad, lo que significa que la puntuación aumenta unos pocos puntos. En nuestro estudio, la puntuación no sólo no empeoró, sino que cayó más de 20 puntos en el grupo de dosis alta".

Otra puntuación en el estudio evaluó cuántas horas al día un paciente informó estar "encendido" (bien con síntomas mínimos) o "apagado" (problemas para moverse y funcionar normalmente). Incluso con medicamentos eficaces, los pacientes tienen horas todos los días.

"Con el tratamiento, los pacientes del grupo de dosis alta ganaron una media de 2,7 horas diarias, un resultado que podría ser muy útil para su vida diaria", afirma el Dr. Studer.

"Aún quedan muchas incógnitas, pero estamos muy contentos con los resultados", afirma el Dr. Tabar. "Han tardado más de 20 años en desarrollarse. Es muy emocionante y un privilegio desarrollar ciencia básica temprana en el laboratorio y ver un ensayo clínico. Este es el tipo de ciencia apasionante y de clase mundial que es posible en MSK".

Fuentes: