La thérapie cellulaire STEM est prometteuse pour traiter la maladie de Parkinson avancée

La thérapie cellulaire STEM est prometteuse pour traiter la maladie de Parkinson avancée

Une thérapie basée sur les cellules souches initialement développée au Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK).Nature.

Le traitement consistait à créer des cellules nerveuses (neurones) dérivées de cellules souches embryonnaires et à les transplanter dans le cerveau de 12 patients atteints de la maladie de Parkinson.

Les cellules injectées produisent une substance chimique appelée dopamine, qui coordonne le mouvement. Les patients parkinsoniens ont des taux de dopamine anormalement bas et, par conséquent, souffrent de tremblements, de lenteur, de raideur et de problèmes de marche ou d'équilibre.

La thérapie cellulaire a été développée à MSK dans les laboratoires de Lorenz Studer, MD, directeur du Centre de biologie des cellules souches de MSK, et de Viviane Tabar, MD, présidente du département de neurochirurgie de MSK, avant d'être autorisée à utiliser les thérapies Bluerock.

L'étude de phase 1 est une étude de deux ans parrainée et menée par Bluerock dans plusieurs centres aux États-Unis et au Canada. L'un des principaux enquêteurs de l'essai était Harini Sarva, MD, chef de la division des troubles du mouvement chez Weill Cornell Medicine.

Les chercheurs ont découvert qu’après 18 mois, les cellules injectées persistaient dans le cerveau sans aucun effet secondaire grave. En particulier, certains patients semblaient avoir une stabilisation ou une amélioration de leurs symptômes de la maladie de Parkinson.

Sur la base de ces résultats préliminaires, la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a autorisé l'essai clinique direct de phase 3 auprès d'un groupe de patients beaucoup plus large. Cet essai devrait débuter au premier semestre 2025.

« Il s’agit d’une étape importante sur la voie de la réparation régénérative du cerveau », déclare le Dr Tabar, qui a contribué à diriger l’essai clinique et est le premier auteur de l’étude. "Cela représente plus de deux décennies de travail collaboratif, basé sur une science très rigoureuse, commençant dans nos laboratoires. Il semble inhabituel pour un centre de cancérologie de poursuivre la médecine régénérative pour une maladie neurodégénérative. Cependant, si nous pouvons trouver comment reconstituer les cellules perdues à cause d'une maladie dans le cerveau, nous pouvons l'étendre à d'autres traitements. Les patients atteints de cancer en bénéficient."

Transformer les cellules souches en neurones

Les chercheurs ont créé une méthode permettant de surexciter les cellules souches embryonnaires pour qu’elles se développent en premières formes de neurones producteurs de dopamine. Ils ont intensifié le processus pour produire de grands lots de ces cellules. Le produit résultant de cellules identiques, appelé BemdaneProcell, peut être congelé jusqu'à son utilisation.

Il s'agit d'un grand pas en avant dans le domaine des cellules souches : constater ces résultats encourageants d'un produit neuronal dopaminergique vraiment exceptionnel chez les patients atteints de la maladie de Parkinson. Nous sommes ravis de voir ce mouvement évoluer vers un essai randomisé plus vaste. "

Étudiant Lorenz, MD, directeur du Centre MSK pour la biologie des cellules souches

Les chercheurs notent que l’étude de phase 1 incluait un petit groupe de patients et ne disposait pas de bras témoin. Le prochain essai de phase 3, qui comprend environ 100 personnes, devrait produire des résultats définitifs puisqu'un groupe de patients recevra un traitement placebo. De plus, les patients de la phase 1 continueront d'être évalués pour déterminer si le traitement a des effets durables au-delà des deux années de cette période d'étude.

L'essai de phase 3 est parrainé et mené par Bluerock Therapeutics, dont le Dr Studer et Tabar sont les co-fondateurs scientifiques.

L'histoire de MSK dans la recherche sur les cellules souches pour la maladie de Parkinson

L'étude de phase 3 est le point culminant d'une recherche qui remonte à 25 ans lorsque le Dr Studer est arrivé pour la première fois à MSK et a étudié les cellules souches embryonnaires comme traitement potentiel pour diverses maladies. Son laboratoire travaille depuis deux décennies avec celui du Dr Tabar, en mettant l'accent sur l'application de la thérapie par cellules souches à la maladie de Parkinson.

La maladie de Parkinson survient lorsque les neurones producteurs de dopamine cessent de fonctionner ou meurent. Il s’agit d’une maladie évolutive qui dure toute la vie et dont les symptômes s’aggravent lentement avec le temps. Elle touche près d’un million de personnes aux États-Unis et plus de 6 millions de personnes dans le monde.

Au cours des 50 dernières années, le rythme des traitements a été lent. Le traitement principal est un médicament appelé L-Dopa, utilisé pour la première fois dans les années 1960 et révolutionnaire à l’époque. Mais la L-Dopa ne guérit pas et finit par cesser de fonctionner.

La maladie de Parkinson a été considérée comme un candidat de choix pour la thérapie basée sur les cellules souches car elle implique la dégénérescence et la perte d'un seul type de cellule (neurones producteurs de dopamine) dans un endroit spécifique - une région du cerveau appelée putamen.

Dès 2009, les chercheurs des laboratoires Tabar et Studer ont fait de nombreuses découvertes en utilisant des cellules souches embryonnaires, qui sont pluripotentes, c'est-à-dire qu'elles peuvent se développer en n'importe quel type cellulaire. Les équipes ont découvert que ces cellules pluripotentes pouvaient être ciblées de manière fiable pour se transformer en précurseurs des neurones dopaminergiques. Ils ont affiné leurs méthodes pour garantir la pureté et le contrôle de la qualité et ont effectué des tests répétés sur des modèles animaux.

« Pour la première étude, nous avons pu produire les cellules progénitrices ici, dans l'installation MSK, dans des conditions cliniques, sans dépendre d'une source externe », explique le Dr Studer. «Cela nous permet de créer un très grand nombre de cellules prêtes à être déployées.»

En 2021, ils ont publié deux articles définitifs dans la revuecellule cellule souchedémontre l’innocuité et l’efficacité de BemdaneProcel chez les animaux. Cela a conduit à l’approbation de l’essai de phase 1 qui a débuté cette année.

Efforts pour prévenir les effets secondaires

Dans l'étude, neuf patients ont été transplantés à MSK et trois par le personnel de Toronto. Les cellules souches embryonnaires proviennent d'un donneur, de sorte que les patients qui ont reçu les neurones producteurs de dopamine ont reçu des médicaments immunosuppresseurs pendant un an afin de ne pas rejeter la greffe.

Des études antérieures utilisant le tissu fœtal comme source de neurones dopaminergiques ont eu des effets secondaires problématiques – principalement des mouvements involontaires, appelés dyskinésies induites par la transplantation. Mais les chercheurs de MSK semblent avoir résolu ce problème.

« Nous étions intrinsèquement préoccupés par les dyskinésies et avons été très prudents dans notre processus », explique le Dr Studer. "L'un des résultats très encourageants est que nous n'avons constaté aucune preuve de notre traitement. Dans l'ensemble, il n'y a eu aucun effet secondaire grave dû aux cellules transplantées ou à l'immunosuppression."

Les capacités d'IRM peropératoire de MSK, qui fournissent une imagerie en direct pendant la procédure, ont été un outil clé pour sécuriser l'implantation. «Cela nous a permis de livrer les cellules exactement là où elles sont nécessaires, avec le risque le plus faible possible», explique le Dr Tabar.

Dans l’étude clinique, deux doses différentes de cellules productrices de dopamine ont été testées. Les deux niveaux semblaient sûrs, mais la dose la plus élevée semblait plus efficace pour améliorer les symptômes. Les patients participant au prochain essai de phase 3 recevront la dose la plus élevée.

Tester une mobilité améliorée

Il est difficile de mesurer l'amélioration dans une petite étude, en particulier chez les patients atteints de la maladie de Parkinson. Vos symptômes varient et fluctuent de jour en jour. Cependant, des signes encourageants ont été observés lors de l’essai de phase 1. Une échelle d’évaluation appelée MDS-UpDRs – développée par l’International Parkinson and Movement Disorder Society – attribue un score avec une évaluation de 50 questions des symptômes moteurs et non moteurs.

«Nous nous sommes particulièrement concentrés sur les modifications des symptômes moteurs – partie III de cette échelle, dues aux médicaments», explique le Dr Studer. "Les neurologues disent que les choses s'aggravent généralement un peu chaque année avec cette maladie, ce qui signifie que le score augmente de quelques points. Dans notre étude, non seulement le score ne s'est pas aggravé, mais il a diminué de plus de 20 points dans le groupe ayant reçu la dose élevée."

Un autre score de l'étude évaluait le nombre d'heures dans une journée pendant lesquelles un patient déclarait être « activé » (bien avec des symptômes minimes) ou « éteint » (problèmes de mouvement et de fonctionnement normal). Même avec des médicaments efficaces, les patients disposent de plusieurs heures chaque jour.

«Grâce au traitement, les patients du groupe à dose élevée ont gagné en moyenne 2,7 heures par jour, un résultat qui pourrait être très utile pour leur vie quotidienne», explique le Dr Studer.

« Il reste encore beaucoup d'inconnues, mais nous sommes très satisfaits des résultats », déclare le Dr Tabar. "Cela a duré plus de 20 ans. C'est très excitant et c'est un privilège de pouvoir à la fois développer les premières sciences fondamentales en laboratoire et assister à un essai clinique. C'est le type de science passionnante et de classe mondiale qui est possible à MSK."

Sources :