La terapia con cellule staminali è promettente per il trattamento del morbo di Parkinson in fase avanzata

La terapia con cellule staminali è promettente per il trattamento del morbo di Parkinson in fase avanzata

Una terapia basata sulle cellule staminali originariamente sviluppata presso il Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK).Natura.

Il trattamento prevedeva la creazione di cellule nervose (neuroni) derivate da cellule staminali embrionali e il loro trapianto nel cervello di 12 pazienti affetti da Parkinson.

Le cellule iniettate producono una sostanza chimica chiamata dopamina, che coordina il movimento. I pazienti affetti dal morbo di Parkinson hanno livelli anormalmente bassi di dopamina e, di conseguenza, soffrono di tremori, lentezza, rigidità e problemi di deambulazione o di equilibrio.

La terapia cellulare è stata sviluppata presso MSK nei laboratori di Lorenz Studer, MD, direttore del Centro di biologia delle cellule staminali di MSK, e Viviane Tabar, MD, presidente del Dipartimento di Neurochirurgia di MSK, prima di essere autorizzata alle terapie Bluerock.

Lo studio di Fase 1 è uno studio di due anni sponsorizzato e condotto da Bluerock in diversi centri negli Stati Uniti e in Canada. Uno dei principali investigatori dello studio è stato Harini Sarva, MD, capo della Divisione dei Disturbi del Movimento presso la Weill Cornell Medicine.

I ricercatori hanno scoperto che dopo 18 mesi le cellule iniettate persistevano nel cervello senza gravi effetti collaterali. In particolare, alcuni pazienti sembravano avere una stabilizzazione o un miglioramento dei sintomi del Parkinson.

Sulla base di questi risultati preliminari, la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha concesso l’approvazione per lo studio clinico diretto di Fase 3 su un gruppo di pazienti molto più ampio. Questo processo dovrebbe iniziare nella prima metà del 2025.

"Si tratta di una pietra miliare importante nel percorso verso la riparazione rigenerativa del cervello", afferma il dottor Tabar, che ha contribuito a condurre la sperimentazione clinica ed è il primo autore dello studio. "Rappresenta più di due decenni di lavoro collaborativo, basato su una scienza molto rigorosa, iniziato nei nostri laboratori. Sembra insolito che un centro oncologico persegua la medicina rigenerativa per una malattia neurodegenerativa. Tuttavia, se riusciamo a capire come ricostituire le cellule perse a causa della malattia nel cervello, possiamo estenderla ad altri trattamenti. I pazienti affetti da cancro ne traggono beneficio."

Trasformare le cellule staminali in neuroni

I ricercatori hanno creato un metodo per sovraeccitare le cellule staminali embrionali affinché si sviluppino nelle prime forme di neuroni produttori di dopamina. Hanno ampliato il processo per produrre grandi lotti di queste cellule. Il prodotto risultante di cellule identiche, chiamato BemdaneProcell, può essere congelato fino al momento dell'utilizzo.

Si tratta di un grande passo avanti per il campo delle cellule staminali: vedere questi risultati incoraggianti di un prodotto neuronale della dopamina davvero eccezionale nei pazienti con malattia di Parkinson. Siamo entusiasti di vedere questo movimento evolversi in uno studio randomizzato più ampio. “

Lorenz Student, MD, direttore del Centro MSK per la biologia delle cellule staminali

I ricercatori notano che lo studio di fase 1 includeva un piccolo gruppo di pazienti e non aveva un braccio di controllo. Si prevede che l’imminente studio di Fase 3, che comprende circa 100 persone, produca risultati definitivi poiché un gruppo di pazienti riceverà un trattamento con placebo. Inoltre, i pazienti della Fase 1 continueranno a essere valutati per determinare se la terapia ha effetti duraturi oltre i due anni di questo periodo di studio.

Lo studio di Fase 3 è sponsorizzato e condotto da Bluerock Therapeutics, di cui il Dr. Studer e Tabar sono cofondatori scientifici.

La storia di MSK nella ricerca sulle cellule staminali per il Parkinson

Lo studio di Fase 3 è il culmine di una ricerca che risale a 25 anni fa, quando il Dr. Studer venne per la prima volta alla MSK e studiò le cellule staminali embrionali come potenziale trattamento per varie malattie. Il suo laboratorio ha collaborato negli ultimi due decenni con il laboratorio del dottor Tabar, concentrandosi sull'applicazione della terapia con cellule staminali al morbo di Parkinson.

La malattia di Parkinson si verifica quando i neuroni che producono dopamina smettono di funzionare o muoiono. È una malattia progressiva permanente in cui i sintomi peggiorano lentamente nel tempo. Colpisce quasi 1 milione di persone negli Stati Uniti e più di 6 milioni di persone in tutto il mondo.

Negli ultimi 50 anni, il ritmo del trattamento è stato lento. La terapia principale è un farmaco chiamato L-Dopa, utilizzato per la prima volta negli anni '60 e all'epoca rivoluzionario. Ma la L-Dopa non è una cura e alla fine smette di funzionare.

La malattia di Parkinson è stata considerata un ottimo candidato per la terapia basata sulle cellule staminali perché comporta la degenerazione e la perdita di un singolo tipo di cellula (neuroni che producono dopamina) in una posizione specifica, una regione del cervello chiamata putamen.

Dal 2009 i ricercatori dei laboratori Tabar e Studer hanno fatto numerose scoperte utilizzando cellule staminali embrionali, che sono pluripotenti, cioè possono svilupparsi in qualsiasi tipo di cellula. I team hanno scoperto che queste cellule pluripotenti potrebbero essere prese di mira in modo affidabile per trasformarsi in precursori dei neuroni della dopamina. Hanno ulteriormente perfezionato i loro metodi per garantire la purezza e il controllo della qualità e hanno condotto test ripetuti su modelli animali.

"Per il primo studio, potremmo produrre le cellule progenitrici qui nella struttura MSK in condizioni cliniche senza dipendere da una fonte esterna", afferma il dott. Studer. “Ciò ci consente di creare un numero molto elevato di celle pronte per il dispiegamento”.

Nel 2021 hanno pubblicato due articoli definitivi sulla rivistacellula staminale cellularedimostra la sicurezza e l'efficacia di BemdaneProcel negli animali. Ciò ha portato all’approvazione dello studio di Fase 1 aperto quest’anno.

Sforzi per prevenire gli effetti collaterali

Nello studio, nove pazienti sono stati trapiantati presso l'MSK e tre sono stati trapiantati dal personale di Toronto. Le cellule staminali embrionali provengono da un donatore, quindi ai pazienti che hanno ricevuto i neuroni che producono dopamina sono stati somministrati farmaci immunosoppressori per un anno in modo che non rigettassero il trapianto.

Studi precedenti che utilizzavano il tessuto fetale come fonte di neuroni della dopamina hanno avuto effetti collaterali problematici, principalmente movimenti involontari, chiamati discinesia indotta dal trapianto. Ma i ricercatori dell’MSK sembrano aver risolto questo problema.

"Eravamo intrinsecamente preoccupati per le discinesie e siamo stati molto attenti nel nostro processo", afferma il dottor Studer. "Uno dei risultati molto incoraggianti è stato che non abbiamo riscontrato alcuna prova con il nostro trattamento. Nel complesso, non ci sono stati effetti collaterali gravi derivanti dalle cellule trapiantate o dall'immunosoppressione."

Uno strumento chiave per rendere sicuro l'impianto sono state le funzionalità di risonanza magnetica intraoperatoria di MSK, che forniscono immagini in tempo reale durante la procedura. "Ci ha permesso di consegnare le cellule esattamente dove sono necessarie con il minor rischio possibile", afferma il dott. Tabar.

Nello studio clinico sono state testate due diverse dosi di cellule produttrici di dopamina. Entrambi i livelli sembravano essere sicuri, ma la dose più alta sembrava essere più efficace nel migliorare i sintomi. I pazienti che parteciperanno al prossimo studio di Fase 3 riceveranno la dose più alta.

Testare il miglioramento della mobilità

Misurare il miglioramento è difficile in un piccolo studio, in particolare nei pazienti con malattia di Parkinson. I sintomi variano e fluttuano di giorno in giorno. Tuttavia, ci sono stati segnali incoraggianti nello studio di Fase 1. Una scala di valutazione chiamata MDS-UpDRs – sviluppata dalla International Parkinson and Movement Disorder Society – assegna un punteggio con una valutazione di 50 domande sui sintomi motori e non motori.

"Ci siamo concentrati in particolare sui cambiamenti nei sintomi motori - Parte III di questa scala, derivanti dai farmaci", afferma il dott. Studer. "I neurologi dicono che con questa malattia di solito le cose peggiorano ogni anno un po', il che significa che il punteggio aumenta di qualche punto. Nel nostro studio, non solo il punteggio non è peggiorato, ma è diminuito di oltre 20 punti nel gruppo ad alto dosaggio."

Un altro punteggio nello studio valutava quante ore al giorno un paziente riferiva di essere “on” (bene con sintomi minimi) o “off” (problemi di movimento e funzionamento normale). Anche con farmaci efficaci, i pazienti hanno ore a disposizione ogni giorno.

"Con il trattamento, i pazienti del gruppo ad alto dosaggio hanno guadagnato in media 2,7 ore al giorno, un risultato che potrebbe essere molto utile per la loro vita quotidiana", afferma il dott. Studer.

"Ci sono ancora molte incognite, ma siamo molto soddisfatti dei risultati", afferma il dott. Tabar. "Ci sono voluti più di 20 anni per realizzarlo. È molto entusiasmante e un privilegio sia sviluppare le prime scienze di base in laboratorio sia assistere a una sperimentazione clinica. Questo è il tipo di scienza entusiasmante e di livello mondiale che è possibile presso MSK."

Fonti: