STEM-celtherapie is veelbelovend voor de behandeling van de ziekte van Parkinson in een gevorderd stadium

STEM-celtherapie is veelbelovend voor de behandeling van de ziekte van Parkinson in een gevorderd stadium

Een op stamcellen gebaseerde therapie die oorspronkelijk werd ontwikkeld in het Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK).Natuur.

De behandeling bestond uit het aanmaken van zenuwcellen (neuronen) afgeleid van embryonale stamcellen en deze te transplanteren in de hersenen van twaalf Parkinsonpatiënten.

De geïnjecteerde cellen produceren een chemische stof genaamd dopamine, die beweging coördineert. Parkinsonpatiënten hebben abnormaal lage niveaus van dopamine en lijden als gevolg daarvan aan trillingen, traagheid, stijfheid en loop- of evenwichtsproblemen.

Celtherapie werd bij MSK ontwikkeld in de laboratoria van Lorenz Studer, MD, directeur van MSK's Center for Stem Cell Biology, en Viviane Tabar, MD, voorzitter van MSK's Department of Neurosurgery, voordat het in licentie werd gegeven aan Bluerock Therapys.

De Fase 1-studie is een twee jaar durende studie, gesponsord en uitgevoerd door Bluerock in meerdere centra in de Verenigde Staten en Canada. Een van de hoofdonderzoekers van het onderzoek was Harini Sarva, MD, hoofd van de afdeling Bewegingsstoornissen bij Weill Cornell Medicine.

De onderzoekers ontdekten dat de geïnjecteerde cellen na 18 maanden in de hersenen waren blijven bestaan ​​zonder ernstige bijwerkingen. In het bijzonder leken sommige patiënten een stabilisatie of verbetering van hun Parkinson-symptomen te hebben.

Op basis van deze voorlopige resultaten heeft de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) goedkeuring verleend voor de directe klinische fase 3-studie bij een veel grotere patiëntengroep. Deze proef zal naar verwachting in de eerste helft van 2025 beginnen.

“Dit is een belangrijke mijlpaal op de weg naar regeneratief hersenherstel”, zegt Dr. Tabar, die de klinische proef heeft helpen leiden en de eerste auteur van de studie is. "Het vertegenwoordigt meer dan twee decennia van samenwerking, gebaseerd op zeer rigoureuze wetenschap, te beginnen in onze laboratoria. Het lijkt ongebruikelijk dat een kankercentrum regeneratieve geneeskunde voor een neurodegeneratieve ziekte nastreeft. Als we er echter achter kunnen komen hoe we cellen die verloren zijn gegaan door ziekte in de hersenen, kunnen aanvullen, kunnen we dit uitbreiden naar andere behandelingen. Kankerpatiënten hebben er baat bij."

Stamcellen veranderen in neuronen

De onderzoekers creëerden een methode om embryonale stamcellen te stimuleren om zich te ontwikkelen tot vroege vormen van dopamine-producerende neuronen. Ze hebben het proces opgeschaald om grote batches van deze cellen te produceren. Het resulterende product van identieke cellen, BemdaneProcell genaamd, kan worden ingevroren totdat het wordt gebruikt.

Dit is een grote stap voor het stamcelveld – om deze bemoedigende resultaten te zien van een werkelijk uitzonderlijk dopamine-neuronproduct bij patiënten met de ziekte van Parkinson. We zijn verheugd om deze beweging te zien evolueren naar een grotere, gerandomiseerde studie. “

Lorenz Student, MD, directeur van het MSK Centrum voor Stamcelbiologie

De onderzoekers merken op dat de fase 1-studie een kleine groep patiënten omvatte en geen controlearm had. De komende Fase 3-studie, waaraan ongeveer 100 mensen deelnemen, zal naar verwachting definitieve resultaten opleveren, aangezien een groep patiënten een placebobehandeling zal krijgen. Bovendien zullen Fase 1-patiënten verder worden geëvalueerd om te bepalen of de therapie blijvende effecten heeft na de twee jaar van deze onderzoeksperiode.

De Fase 3-studie wordt gesponsord en uitgevoerd door Bluerock Therapeutics, waar Dr. Studer en Tabar wetenschappelijke medeoprichters zijn.

MSK's geschiedenis van stamcelonderzoek voor Parkinson

De Fase 3-studie is het resultaat van onderzoek dat 25 jaar teruggaat toen Dr. Studer voor het eerst naar MSK kwam en embryonale stamcellen onderzocht als een mogelijke behandeling voor verschillende ziekten. Zijn laboratorium heeft de afgelopen twintig jaar samengewerkt met het laboratorium van Dr. Tabar, met de nadruk op de toepassing van stamceltherapie bij de ziekte van Parkinson.

De ziekte van Parkinson treedt op wanneer de dopamineproducerende neuronen niet meer werken of afsterven. Het is een levenslange, progressieve ziekte waarbij de symptomen in de loop van de tijd langzaam verergeren. Het treft bijna 1 miljoen mensen in de Verenigde Staten en meer dan 6 miljoen mensen wereldwijd.

De afgelopen vijftig jaar is het tempo van de behandeling laag geweest. De belangrijkste therapie is een medicijn genaamd L-Dopa, dat voor het eerst werd gebruikt in de jaren zestig en destijds revolutionair was. Maar L-Dopa is geen geneesmiddel en stopt uiteindelijk met werken.

De ziekte van Parkinson wordt beschouwd als een belangrijke kandidaat voor therapie op basis van stamcellen, omdat het gepaard gaat met degeneratie en verlies van een enkel celtype (dopamine-producerende neuronen) op een specifieke locatie – een gebied in de hersenen dat het putamen wordt genoemd.

Vanaf 2009 hebben onderzoekers in de laboratoria Tabar en Studer een aantal ontdekkingen gedaan met behulp van embryonale stamcellen, die pluripotent zijn, wat betekent dat ze zich tot elk celtype kunnen ontwikkelen. De teams ontdekten dat deze pluripotente cellen betrouwbaar kunnen worden gericht om te veranderen in voorlopers van dopamine-neuronen. Ze verfijnden hun methoden verder om zuiverheid en kwaliteitscontrole te garanderen en voerden herhaalde tests uit in diermodellen.

“Voor de eerste studie konden we de voorlopercellen hier in de MSK-faciliteit onder klinische omstandigheden produceren, zonder afhankelijk te zijn van een externe bron”, zegt Dr. Studer. “Hierdoor kunnen we een zeer groot aantal cellen creëren die klaar zijn voor inzet.”

In 2021 publiceerden zij twee definitieve artikelen in het tijdschriftcel stamceltoont de veiligheid en effectiviteit van BemdaneProcel bij dieren aan. Dit leidde tot de goedkeuring van de fase 1-studie die dit jaar van start ging.

Pogingen om bijwerkingen te voorkomen

In het onderzoek werden negen patiënten getransplanteerd bij MSK en drie door personeel in Toronto. De embryonale stamcellen zijn afkomstig van een donor, dus patiënten die de dopamineproducerende neuronen ontvingen, kregen een jaar lang immunosuppressiva, zodat ze de transplantatie niet zouden afstoten.

Eerdere onderzoeken waarbij foetaal weefsel als bron van dopamine-neuronen werd gebruikt, hebben problematische bijwerkingen gehad - voornamelijk onwillekeurige bewegingen, genaamd transplantatie-geïnduceerde dyskinesie. Maar de MSK-onderzoekers lijken dit probleem te hebben opgelost.

“We waren van nature bezorgd over dyskinesieën en waren heel voorzichtig in ons proces”, zegt Dr. Studer. "Een van de zeer bemoedigende resultaten was dat we geen bewijs zagen bij onze behandeling. Over het geheel genomen waren er geen ernstige bijwerkingen van de getransplanteerde cellen of de immunosuppressie."

Een belangrijk hulpmiddel bij het veilig maken van de implantatie waren de intraoperatieve MRI-mogelijkheden van MSK, die live beeldvorming bieden tijdens de procedure. “Hierdoor konden we de cellen precies daar afleveren waar ze nodig zijn, met het laagst mogelijke risico”, zegt Dr. Tabar.

In het klinische onderzoek werden twee verschillende doses dopamineproducerende cellen getest. Beide niveaus leken veilig, maar de hogere dosis leek effectiever in het verbeteren van de symptomen. Patiënten die deelnemen aan de komende fase 3-studie zullen de hogere dosis krijgen.

Verbeterde mobiliteit testen

Het meten van verbetering is moeilijk in een klein onderzoek, vooral bij patiënten met de ziekte van Parkinson. Uw symptomen variëren en fluctueren van dag tot dag. Er waren echter bemoedigende tekenen in de fase 1-studie. Een beoordelingsschaal genaamd MDS-UpDRs – ontwikkeld door de International Parkinson and Movement Disorder Society – kent een score toe met een beoordeling van 50 vragen over motorische en niet-motorische symptomen.

“We hebben ons vooral gericht op veranderingen in motorische symptomen – deel III van deze schaal, door medicijnen”, zegt Dr. Studer. "Neurologen zeggen dat de zaken bij deze ziekte meestal elk jaar een beetje erger worden, wat betekent dat de score met een paar punten omhoog gaat. In ons onderzoek werd de score niet alleen niet slechter, maar daalde deze met meer dan 20 punten in de groep met de hoge dosis."

Een andere score in het onderzoek beoordeelde hoeveel uur per dag een patiënt aangaf ‘aan’ te zijn (goed met minimale symptomen) of ‘uit’ (problemen met normaal bewegen en functioneren). Zelfs met effectieve medicijnen hebben patiënten elke dag uren.

“Met de behandeling wonnen patiënten in de groep met de hoge dosis gemiddeld 2,7 uur per dag per dag, een resultaat dat zeer nuttig zou kunnen zijn voor hun dagelijks leven”, zegt Dr. Studer.

“Er zijn nog veel onzekerheden, maar we zijn erg blij met de resultaten”, zegt Dr. Tabar. "Hier is meer dan twintig jaar aan gewerkt. Het is heel opwindend en een voorrecht om zowel vroege basiswetenschap in het laboratorium te ontwikkelen als een klinische proef te zien. Dit is het soort opwindende wetenschap van wereldklasse die mogelijk is bij MSK."

Bronnen: