STEM-celleterapi lover for behandling av avansert Parkinsons sykdom

STEM-celleterapi lover for behandling av avansert Parkinsons sykdom

En stamcellebasert terapi opprinnelig utviklet ved Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK).Natur.

Behandlingen innebar å lage nerveceller (nevroner) avledet fra embryonale stamceller og transplantere dem inn i hjernen til 12 Parkinsons pasienter.

De injiserte cellene produserer et kjemikalie kalt dopamin, som koordinerer bevegelse. Parkinsonspasienter har unormalt lave nivåer av dopamin og lider som et resultat av skjelvinger, treghet, stivhet og gange eller balanseproblemer.

Celleterapi ble utviklet ved MSK i laboratoriene til Lorenz Studer, MD, direktør for MSKs senter for stamcellebiologi, og Viviane Tabar, MD, leder av MSKs avdeling for nevrokirurgi, før de ble lisensiert til Bluerock-terapi.

Fase 1-studien er en toårig studie sponset og utført av Bluerock ved flere sentre i USA og Canada. En av hovedetterforskerne for rettssaken var Harini Sarva, MD, sjef for avdelingen for bevegelsesforstyrrelser ved Weill Cornell Medicine.

Forskerne fant at etter 18 måneder hadde de injiserte cellene vedvart i hjernen uten noen alvorlige bivirkninger. Spesielt så det ut til at noen pasienter hadde stabilisering eller bedring i sine Parkinsons symptomer.

Basert på disse foreløpige resultatene har US Food and Drug Administration (FDA) gitt godkjenning for den direkte kliniske fase 3-studien i en mye større pasientgruppe. Denne rettssaken forventes å starte i første halvdel av 2025.

"Dette er en viktig milepæl på veien til regenerativ hjernereparasjon," sier Dr. Tabar, som var med på å lede den kliniske studien og er den første forfatteren av studien. "Det representerer mer enn to tiår med samarbeid, basert på svært streng vitenskap, som starter i laboratoriene våre. Det virker uvanlig at et kreftsenter driver med regenerativ medisin for en nevrodegenerativ sykdom. Men hvis vi kan finne ut hvordan vi kan fylle opp celler som er tapt til sykdom i hjernen, kan vi utvide det til annen behandling. Kreftpasienter drar nytte av det."

Gjør stamceller til nevroner

Forskerne skapte en metode for å overspennende embryonale stamceller til å utvikle seg til tidlige former for dopaminproduserende nevroner. De oppskalerte prosessen for å produsere store partier av disse cellene. Det resulterende produktet av identiske celler, kalt BemdaneProcell, kan fryses til det brukes.

Dette er et stort skritt for stamcellefeltet - å se disse oppmuntrende resultatene av et virkelig eksepsjonelt dopaminnevronprodukt hos pasienter med Parkinsons sykdom. Vi er glade for å se denne bevegelsen utvikle seg til en større, randomisert studie. "

Lorenz Student, MD, direktør for MSK-senteret for stamcellebiologi

Forskerne bemerker at fase 1-studien inkluderte en liten gruppe pasienter og ikke hadde en kontrollarm. Den kommende fase 3-studien, som inkluderer rundt 100 personer, forventes å gi definitive resultater ettersom en gruppe pasienter vil motta placebobehandling. I tillegg vil fase 1-pasienter fortsette å bli evaluert for å avgjøre om behandlingen har varige effekter utover de to årene av denne studieperioden.

Fase 3-studien er sponset og utført av Bluerock Therapeutics, hvor Dr. Studer og Tabar er vitenskapelige medgründere.

MSKs historie med stamcelleforskning for Parkinsons

Fase 3-studien er kulminasjonen av forskning som går tilbake 25 år da Dr. Studer først kom til MSK og undersøkte embryonale stamceller som en potensiell behandling for ulike sykdommer. Laboratoriet hans har jobbet de siste to tiårene med Dr. Tabars laboratorium, med fokus på anvendelsen av stamcelleterapi på Parkinsons sykdom.

Parkinsons sykdom oppstår når de dopaminproduserende nevronene slutter å virke eller dør. Det er en livslang, progressiv sykdom der symptomene sakte forverres over tid. Det påvirker nesten 1 million mennesker i USA og mer enn 6 millioner mennesker over hele verden.

I løpet av de siste 50 årene har behandlingstempoet vært lavt. Hovedterapien er et medikament kalt L-Dopa, som først ble brukt på 1960-tallet og var revolusjonerende på den tiden. Men L-Dopa er ikke en kur og slutter til slutt å virke.

Parkinsons sykdom har blitt ansett som en hovedkandidat for stamcellebasert terapi fordi den involverer degenerasjon og tap av en enkelt celletype (dopaminproduserende nevroner) på et bestemt sted - et område av hjernen som kalles putamen.

Fra og med 2009 gjorde forskere i Tabar- og Studer-laboratoriene en rekke funn ved å bruke embryonale stamceller, som er pluripotente, noe som betyr at de kan utvikle seg til en hvilken som helst celletype. Lagene fant ut at disse pluripotente cellene kunne være pålitelig målrettet for å bli til dopaminnevronforløpere. De videreutviklet metodene sine for å sikre renhet og kvalitetskontroll og gjennomførte gjentatte tester i dyremodeller.

"For den første studien kunne vi produsere stamceller her i MSK-anlegget under kliniske forhold uten å være avhengig av en ekstern kilde," sier Dr. Studer. "Dette lar oss lage et veldig stort antall celler som er klare for distribusjon."

I 2021 publiserte de to definitive artikler i tidsskriftetcelle stamcelledemonstrerer sikkerheten og effektiviteten til BemdaneProcel hos dyr. Dette førte til godkjenningen av fase 1-studien som åpnet i år.

Innsats for å forhindre bivirkninger

I studien ble ni pasienter transplantert ved MSK og tre ble transplantert av ansatte i Toronto. De embryonale stamcellene kommer fra en donor, så pasienter som mottok dopaminproduserende nevroner fikk et år med immundempende medisiner slik at de ikke skulle avvise transplantasjonen.

Tidligere studier med bruk av fostervev som en kilde til dopaminnevroner har hatt problematiske bivirkninger - hovedsakelig ufrivillig bevegelse, kalt transplantasjonsindusert dyskinesi. Men MSK-forskerne ser ut til å ha løst dette problemet.

"Vi var iboende bekymret for dyskinesier og var veldig forsiktige i prosessen vår," sier Dr. Studer. "Et av de veldig oppmuntrende resultatene var at vi ikke så bevis med behandlingen vår. Totalt sett var det ingen alvorlige bivirkninger fra de transplanterte cellene eller immunsuppresjonen."

Et sentralt verktøy for å gjøre implantasjonen sikker var MSKs intraoperative MR-funksjoner, som gir levende bildediagnostikk under prosedyren. "Det tillot oss å levere cellene akkurat der de trengs med lavest mulig risiko," sier Dr. Tabar.

I den kliniske studien ble to forskjellige doser av dopaminproduserende celler testet. Begge nivåene så ut til å være trygge, men den høyere dosen så ut til å være mer effektiv for å forbedre symptomene. Pasienter som deltar i den kommende fase 3-studien vil få den høyere dosen.

Tester forbedret mobilitet

Å måle forbedring er vanskelig i en liten studie, spesielt hos pasienter med Parkinsons sykdom. Symptomene dine varierer og varierer fra dag til dag. Imidlertid var det oppmuntrende tegn i fase 1-studien. En vurderingsskala kalt MDS-UpDRs – utviklet av International Parkinson and Movement Disorder Society – tildeler en poengsum med en vurdering på 50 spørsmål av motoriske og ikke-motoriske symptomer.

"Vi fokuserte spesielt på endringer i motoriske symptomer - del III av denne skalaen, fra medisiner," sier Dr. Studer. "Neurologer sier at ting vanligvis blir litt verre hvert år med denne sykdommen, noe som betyr at poengsummen går opp med noen få poeng. I vår studie ble ikke poengsummen ikke bare verre, men den falt med mer enn 20 poeng i høydosegruppen."

En annen poengsum i studien vurderte hvor mange timer i løpet av en dag en pasient rapporterte å være "på" (vel med minimale symptomer) eller "av" (problemer med å bevege seg og fungere normalt). Selv med effektive medisiner har pasientene timer hver dag.

"Med behandlingen fikk pasienter i høydosegruppen i gjennomsnitt 2,7 timer per dag per dag, et resultat som kan være svært nyttig for deres hverdag," sier Dr. Studer.

"Det er fortsatt mye ukjent, men vi er veldig fornøyde med resultatene," sier Dr. Tabar. "Dette har vært mer enn 20 år underveis. Det er veldig spennende og et privilegium å både utvikle tidlig grunnleggende vitenskap i laboratoriet og se en klinisk utprøving. Dette er den typen spennende vitenskap i verdensklasse som er mulig ved MSK."

Kilder: