A terapia com células STEM é promissora no tratamento da doença de Parkinson avançada

A terapia com células STEM é promissora no tratamento da doença de Parkinson avançada

Uma terapia baseada em células-tronco originalmente desenvolvida no Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK).Natureza.

O tratamento envolveu a criação de células nervosas (neurônios) derivadas de células-tronco embrionárias e o transplante delas nos cérebros de 12 pacientes com Parkinson.

As células injetadas produzem uma substância química chamada dopamina, que coordena o movimento. Os pacientes de Parkinson apresentam níveis anormalmente baixos de dopamina e, como resultado, sofrem de tremores, lentidão, rigidez e problemas de marcha ou equilíbrio.

A terapia celular foi desenvolvida na MSK nos laboratórios de Lorenz Studer, MD, diretor do Centro de Biologia de Células-Tronco da MSK, e Viviane Tabar, MD, presidente do Departamento de Neurocirurgia da MSK, antes de ser licenciada para a terapêutica Bluerock.

O estudo de Fase 1 é um estudo de dois anos patrocinado e conduzido pela Bluerock em vários centros nos Estados Unidos e Canadá. Um dos principais investigadores do estudo foi Harini Sarva, MD, chefe da Divisão de Distúrbios do Movimento da Weill Cornell Medicine.

Os pesquisadores descobriram que após 18 meses, as células injetadas persistiram no cérebro sem quaisquer efeitos colaterais graves. Em particular, alguns pacientes pareciam ter estabilização ou melhora nos sintomas de Parkinson.

Com base nestes resultados preliminares, a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA concedeu aprovação para o ensaio clínico direto de Fase 3 num grupo de pacientes muito maior. Este teste está previsto para começar no primeiro semestre de 2025.

“Este é um marco importante no caminho para a reparação regenerativa do cérebro”, diz o Dr. Tabar, que ajudou a liderar o ensaio clínico e é o primeiro autor do estudo. "Isso representa mais de duas décadas de trabalho colaborativo, baseado em ciência muito rigorosa, começando em nossos laboratórios. Parece incomum que um centro de câncer busque medicina regenerativa para uma doença neurodegenerativa. No entanto, se pudermos descobrir como repor as células perdidas devido a doenças no cérebro, poderemos expandi-la para outros tratamentos. Os pacientes com câncer se beneficiam."

Transformando células-tronco em neurônios

Os pesquisadores criaram um método para excitar células-tronco embrionárias para se desenvolverem em formas iniciais de neurônios produtores de dopamina. Eles ampliaram o processo para produzir grandes lotes dessas células. O produto resultante de células idênticas, denominado BemdaneProcell, pode ser congelado até ser utilizado.

Este é um grande passo para o campo das células-tronco – ver esses resultados encorajadores de um produto de neurônios dopaminérgicos verdadeiramente excepcional em pacientes com doença de Parkinson. Estamos entusiasmados em ver esse movimento evoluir para um estudo maior e randomizado. “

Lorenz Student, MD, Diretor do Centro MSK de Biologia de Células-Tronco

Os pesquisadores observam que o estudo de fase 1 incluiu um pequeno grupo de pacientes e não teve braço de controle. Espera-se que o próximo ensaio de Fase 3, que inclui cerca de 100 pessoas, produza resultados definitivos, uma vez que um grupo de pacientes receberá tratamento com placebo. Além disso, os pacientes da Fase 1 continuarão a ser avaliados para determinar se a terapia tem efeitos duradouros além dos dois anos deste período de estudo.

O ensaio de Fase 3 é patrocinado e conduzido pela Bluerock Therapeutics, onde o Dr. Studer e Tabar são cofundadores científicos.

A história da MSK de pesquisa com células-tronco para Parkinson

O estudo de Fase 3 é o culminar de uma investigação que remonta a 25 anos, quando o Dr. Studer veio pela primeira vez a MSK e investigou células estaminais embrionárias como um tratamento potencial para várias doenças. Seu laboratório trabalhou nas últimas duas décadas com o laboratório do Dr. Tabar, com foco na aplicação da terapia com células-tronco à doença de Parkinson.

A doença de Parkinson ocorre quando os neurônios produtores de dopamina param de funcionar ou morrem. É uma doença progressiva e duradoura, na qual os sintomas pioram lentamente com o tempo. Afeta quase 1 milhão de pessoas nos Estados Unidos e mais de 6 milhões de pessoas em todo o mundo.

Nos últimos 50 anos, o ritmo do tratamento tem sido lento. A principal terapia é um medicamento chamado L-Dopa, usado pela primeira vez na década de 1960 e que foi revolucionário na época. Mas a levodopa não é uma cura e eventualmente para de funcionar.

A doença de Parkinson tem sido considerada uma excelente candidata à terapia baseada em células-tronco porque envolve degeneração e perda de um único tipo de célula (neurônios produtores de dopamina) em um local específico – uma região do cérebro chamada putâmen.

A partir de 2009, investigadores dos laboratórios Tabar e Studer fizeram uma série de descobertas utilizando células estaminais embrionárias, que são pluripotentes, o que significa que podem evoluir para qualquer tipo de célula. As equipes descobriram que essas células pluripotentes poderiam ser direcionadas de forma confiável para se transformarem em precursores de neurônios dopaminérgicos. Eles refinaram ainda mais seus métodos para garantir a pureza e o controle de qualidade e realizaram testes repetidos em modelos animais.

“Para o primeiro estudo, poderíamos produzir as células progenitoras aqui nas instalações do MSK em condições clínicas, sem depender de uma fonte externa”, diz o Dr. “Isso nos permite criar um grande número de células prontas para implantação.”

Em 2021 publicaram dois artigos definitivos na revistacélula-tronco celulardemonstra a segurança e eficácia do BemdaneProcel em animais. Isso levou à aprovação do ensaio de Fase 1 iniciado este ano.

Esforços para prevenir efeitos colaterais

No estudo, nove pacientes foram transplantados no MSK e três foram transplantados pela equipe de Toronto. As células-tronco embrionárias vêm de um doador, então os pacientes que receberam os neurônios produtores de dopamina receberam um ano de medicamentos imunossupressores para não rejeitarem o transplante.

Estudos anteriores que utilizaram tecido fetal como fonte de neurônios dopaminérgicos tiveram efeitos colaterais problemáticos – principalmente movimentos involuntários, chamados de discinesia induzida por transplante. Mas os pesquisadores do MSK parecem ter resolvido este problema.

“Estávamos inerentemente preocupados com as discinesias e fomos muito cuidadosos em nosso processo”, diz o Dr. Studer. "Um dos resultados muito encorajadores foi que não vimos nenhuma evidência com o nosso tratamento. No geral, não houve efeitos secundários graves das células transplantadas ou da imunossupressão."

Uma ferramenta fundamental para tornar a implantação segura foram os recursos de ressonância magnética intraoperatória do MSK, que fornecem imagens ao vivo durante o procedimento. “Isso nos permitiu entregar as células exatamente onde elas são necessárias, com o menor risco possível”, diz o Dr. Tabar.

No estudo clínico, foram testadas duas doses diferentes de células produtoras de dopamina. Ambos os níveis pareciam ser seguros, mas a dose mais elevada parecia ser mais eficaz na melhoria dos sintomas. Os pacientes que participarem do próximo ensaio de Fase 3 receberão a dose mais alta.

Testando mobilidade aprimorada

Medir a melhoria é difícil num estudo pequeno, particularmente em pacientes com doença de Parkinson. Seus sintomas variam e flutuam de um dia para outro. No entanto, houve sinais encorajadores no ensaio de Fase 1. Uma escala de classificação chamada MDS-UpDRs – desenvolvida pela International Parkinson and Movement Disorder Society – atribui uma pontuação com uma avaliação de 50 perguntas sobre sintomas motores e não motores.

“Nós nos concentramos particularmente nas mudanças nos sintomas motores – Parte III desta escala, decorrentes de medicamentos”, diz o Dr. “Os neurologistas dizem que as coisas geralmente pioram um pouco a cada ano com esta doença, o que significa que a pontuação sobe alguns pontos. Em nosso estudo, não apenas a pontuação não piorou, mas caiu mais de 20 pontos no grupo de altas doses”.

Outra pontuação do estudo avaliou quantas horas por dia um paciente relatou estar “ligado” (bem, com sintomas mínimos) ou “desligado” (problemas para se movimentar e funcionar normalmente). Mesmo com medicamentos eficazes, os pacientes têm horas todos os dias.

“Com o tratamento, os pacientes do grupo de altas doses ganharam em média 2,7 horas por dia, um resultado que pode ser muito útil para o dia a dia”, afirma o Dr.

“Ainda há muitas incógnitas, mas estamos muito felizes com os resultados”, afirma o Dr. Tabar. "Isso levou mais de 20 anos para ser feito. É muito emocionante e um privilégio desenvolver ciência básica inicial no laboratório e ver um ensaio clínico. Este é o tipo de ciência emocionante e de classe mundial que é possível na MSK."

Fontes: