Terapija s celicami STEM je obetavna za zdravljenje napredovale Parkinsonove bolezni

Terapija s celicami STEM je obetavna za zdravljenje napredovale Parkinsonove bolezni

Terapija, ki temelji na matičnih celicah, je bila prvotno razvita v Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK).Narava.

Zdravljenje je vključevalo ustvarjanje živčnih celic (nevronov), pridobljenih iz embrionalnih matičnih celic, in njihovo presaditev v možgane 12 bolnikov s Parkinsonovo boleznijo.

Vbrizgane celice proizvajajo kemikalijo, imenovano dopamin, ki usklajuje gibanje. Bolniki s Parkinsonovo boleznijo imajo nenormalno nizko raven dopamina in posledično trpijo zaradi tresenja, počasnosti, okorelosti in težav s hojo ali ravnotežjem.

Celično terapijo so razvili v MSK v laboratorijih Lorenza Studerja, MD, direktorja MSK-jevega Centra za biologijo izvornih celic, in Viviane Tabar, MD, predsednice oddelka za nevrokirurgijo MSK, preden so pridobili licenco za Bluerock terapevtike.

Študija 1. faze je dvoletna študija, ki jo sponzorira in izvaja Bluerock v več centrih v Združenih državah in Kanadi. Eden od glavnih preiskovalcev za sojenje je bil Harini Sarva, MD, vodja oddelka za gibalne motnje pri Weill Cornell Medicine.

Raziskovalci so ugotovili, da so vbrizgane celice po 18 mesecih obstale v možganih brez resnih stranskih učinkov. Predvsem se je pri nekaterih bolnikih zdelo, da so se simptomi Parkinsonove bolezni stabilizirali ali izboljšali.

Na podlagi teh predhodnih rezultatov je ameriška agencija za hrano in zdravila (FDA) izdala odobritev za neposredno klinično preskušanje faze 3 na veliko večji skupini bolnikov. To sojenje naj bi se začelo v prvi polovici leta 2025.

"To je pomemben mejnik na poti do regenerativne obnove možganov," pravi dr. Tabar, ki je pomagal voditi klinično preskušanje in je prvi avtor študije. "Predstavlja več kot dve desetletji skupnega dela, ki temelji na zelo strogi znanosti in se začne v naših laboratorijih. Zdi se nenavadno, da center za raka zasleduje regenerativno medicino za nevrodegenerativno bolezen. Vendar, če lahko ugotovimo, kako dopolniti celice, izgubljene zaradi bolezni v možganih, lahko to razširimo na drugo zdravljenje. Bolniki z rakom imajo koristi."

Pretvarjanje izvornih celic v nevrone

Raziskovalci so ustvarili metodo za prekomerno vznemirjenje embrionalnih matičnih celic, da se razvijejo v zgodnje oblike nevronov, ki proizvajajo dopamin. Postopek so povečali za proizvodnjo velikih serij teh celic. Nastali produkt identičnih celic, imenovan BemdaneProcell, lahko do uporabe zamrznete.

To je velik korak za področje matičnih celic – videti te spodbudne rezultate resnično izjemnega produkta dopaminskih nevronov pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo. Navdušeni smo, da se to gibanje razvija v večji, naključni poskus. “

Lorenz Student, dr. med., direktor Centra MSK za biologijo izvornih celic

Raziskovalci ugotavljajo, da je študija prve faze vključevala majhno skupino bolnikov in ni imela kontrolne roke. Prihajajoča faza 3 preskušanja, ki vključuje približno 100 ljudi, naj bi dala dokončne rezultate, saj bo skupina bolnikov prejemala placebo. Poleg tega se bodo bolniki 1. faze še naprej ocenjevali, da se ugotovi, ali ima terapija trajne učinke po dveh letih tega študijskega obdobja.

Fazo 3 preskušanja sponzorira in izvaja Bluerock Therapeutics, kjer sta dr. Studer in Tabar znanstvena soustanovitelja.

MSK-jeva zgodovina raziskav izvornih celic za Parkinsonovo bolezen

Študija faze 3 je vrhunec raziskav, ki segajo 25 let nazaj, ko je dr. Studer prvič prišel v MSK in raziskoval embrionalne matične celice kot možno zdravljenje različnih bolezni. Njegov laboratorij je zadnji dve desetletji sodeloval z laboratorijem dr. Tabarja, s poudarkom na uporabi zdravljenja z matičnimi celicami pri Parkinsonovi bolezni.

Parkinsonova bolezen se pojavi, ko nevroni, ki proizvajajo dopamin, prenehajo delovati ali umrejo. To je vseživljenjska napredujoča bolezen, pri kateri se simptomi sčasoma počasi slabšajo. Prizadene skoraj 1 milijon ljudi v Združenih državah in več kot 6 milijonov ljudi po vsem svetu.

V zadnjih 50 letih je bil tempo zdravljenja počasen. Glavna terapija je zdravilo L-Dopa, ki so ga začeli uporabljati v šestdesetih letih in je bilo takrat revolucionarno. Toda L-Dopa ni zdravilo in sčasoma preneha delovati.

Parkinsonova bolezen velja za glavnega kandidata za zdravljenje z matičnimi celicami, ker vključuje degeneracijo in izgubo ene vrste celic (nevronov, ki proizvajajo dopamin) na določeni lokaciji – predelu možganov, imenovanem putamen.

Od leta 2009 so raziskovalci v laboratorijih Tabar in Studer prišli do številnih odkritij z uporabo embrionalnih izvornih celic, ki so pluripotentne, kar pomeni, da se lahko razvijejo v katero koli vrsto celice. Ekipe so ugotovile, da je mogoče te pluripotentne celice zanesljivo usmeriti v prekurzorje dopaminskih nevronov. Nadalje so izpopolnili svoje metode, da bi zagotovili čistost in nadzor kakovosti ter izvedli ponavljajoče se testiranje na živalskih modelih.

»Za prvo študijo bi lahko izdelali matične celice tukaj v objektu MSK v kliničnih pogojih, ne da bi bili odvisni od zunanjega vira,« pravi dr. Studer. "To nam omogoča, da ustvarimo zelo veliko število celic, ki so pripravljene za uporabo."

Leta 2021 so v reviji objavili dva dokončna člankamatična celicadokazuje varnost in učinkovitost zdravila BemdaneProcel pri živalih. To je vodilo do odobritve preskušanja prve faze, ki se je začelo letos.

Prizadevanja za preprečevanje stranskih učinkov

V študiji je bilo devet bolnikov presajenih v MSK, tri pa je presadilo osebje v Torontu. Embrionalne matične celice prihajajo od darovalca, zato so bolniki, ki so prejeli nevrone, ki proizvajajo dopamin, prejeli eno leto imunosupresivnih zdravil, da ne bi zavrnili presaditve.

Pretekle študije, ki so uporabljale fetalno tkivo kot vir dopaminskih nevronov, so imele problematične stranske učinke - predvsem nehoteno gibanje, imenovano diskinezija, povzročena s presaditvijo. Toda zdi se, da so raziskovalci MSK rešili ta problem.

»Sami po sebi smo bili zaskrbljeni zaradi diskinezij in smo bili pri našem postopku zelo previdni,« pravi dr. Studer. "Eden od zelo spodbudnih rezultatov je bil, da pri našem zdravljenju nismo videli nobenih dokazov. Na splošno ni bilo resnih stranskih učinkov presajenih celic ali imunosupresije."

Ključno orodje za varno implantacijo so bile intraoperativne zmogljivosti MRI MSK, ki med postopkom zagotavljajo slikanje v živo. »Omogočil nam je, da celice dostavimo točno tja, kjer jih potrebujemo, z najmanjšim možnim tveganjem,« pravi dr. Tabar.

V klinični študiji so testirali dva različna odmerka celic, ki proizvajajo dopamin. Zdelo se je, da sta obe ravni varni, vendar se je zdelo, da je višji odmerek učinkovitejši pri izboljšanju simptomov. Bolniki, ki bodo sodelovali v prihajajočem preskušanju faze 3, bodo prejeli višji odmerek.

Testiranje izboljšane mobilnosti

V majhni študiji je težko izmeriti izboljšanje, zlasti pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo. Vaši simptomi se razlikujejo in nihajo iz dneva v dan. Vendar so bili v preskušanju faze 1 spodbudni znaki. Ocenjevalna lestvica, imenovana MDS-UpDRs, ki jo je razvilo Mednarodno društvo za Parkinsonovo bolezen in gibalne motnje, dodeli rezultat z oceno motoričnih in nemotoričnih simptomov s 50 vprašanji.

»Posebej smo se osredotočili na spremembe motoričnih simptomov – del III te lestvice, zaradi zdravil,« pravi dr. Studer. "Nevrologi pravijo, da se stvari s to boleznijo običajno vsako leto malo poslabšajo, kar pomeni, da se rezultat dvigne za nekaj točk. V naši študiji ne samo, da se rezultat ni poslabšal, ampak je padel za več kot 20 točk v skupini z visokimi odmerki."

Druga ocena v študiji je ocenila, koliko ur na dan je bolnik poročal, da je "vklopljen" (dobro z minimalnimi simptomi) ali "izključen" (težave pri gibanju in normalnem delovanju). Tudi z učinkovitimi zdravili imajo bolniki ure vsak dan.

"Z zdravljenjem so bolniki v skupini z visokimi odmerki pridobili povprečno 2,7 ure na dan na dan, rezultat, ki bi bil lahko zelo koristen za njihovo vsakdanje življenje," pravi dr. Studer.

"Še vedno je veliko neznank, vendar smo zelo zadovoljni z rezultati," pravi dr. Tabar. "To je nastajalo več kot 20 let. Zelo razburljivo in privilegij je razvijati zgodnjo temeljno znanost v laboratoriju in videti klinično preskušanje. To je vrsta vrhunske, vznemirljive znanosti, ki je mogoča v MSK."

Viri: