عقار التصلب الجانبي الضموري التجريبي يُظهر انتعاشًا غير مسبوق لدى بعض المرضى

عقار التصلب الجانبي الضموري التجريبي يُظهر انتعاشًا غير مسبوق لدى بعض المرضى

عندما يتحدث عالم الأعصاب والعالم نيل شرايدر في جامعة كولومبيا إلى مرضاه الذين يتقدمون للحصول على علاجات تجريبية، كان صادقًا بلا تردد. "يسألني المرضى دائمًا: ما الذي يمكنني أن آمل أن أحققه من هذا؟ يقول شريدر. وأقول دائمًا في معظم التجارب السريرية إننا نستطيع إبطاء المرض أو ربما حتى إيقاف تقدمه. "

لذلك كانت مفاجأة كبيرة عندما تم علاج بعض المرضى بالعلاج التجريبي بالدواء A الذي نتج عن جهود شريدر البحثية.

عند اختبار أدوية جديدة لمرض التصلب الجانبي الضموري، فإننا لا نتوقع تحسنًا سريريًا. ما رأيناه لدى مريض واحد هو تعافي وظيفي غير مسبوق حقًا. إنه أمر مفاجئ ومحفز للغاية بالنسبة لنا، لمجتمع أبحاث التصلب الجانبي الضموري، ولكن أيضًا لمجتمع مرضى التصلب الجانبي الضموري. "

نيل شريدر، طبيب أعصاب وعالم في جامعة كولومبيا

قصص نجاح ملحوظة

بيانات من 12 مريضًا عولجوا بالعلاج الجديد لشكل نادر من مرض التصلب الجانبي الضموري الناجم عن طفرة جينية في الجينضجة- تم تقديمها في سلسلة حالات نشرها شريدر على الإنترنتالمشرط.

على الرغم من أن هذه الطفرات الجينية تمثل 1% إلى 2% فقط من حالات التصلب الجانبي الضموري، إلا أنها تسبب بعضًا من أكثر أشكال التصلب الجانبي الضموري عدوانية والتي تبدأ عند المراهقين والشباب. في المرضى الذين يعانون من هذه الطفرات، تتراكم بروتينات FUS السامة في الخلايا العصبية الحركية، وتتحكم في عضلات المريض وتقتل الخلايا العصبية في النهاية.

كان لدى اثنين من المرضى في سلسلة الحالات المنشورة استجابة ملحوظة للعلاج التجريبي، ulefnersen (المعروف سابقًا باسم Jacifusen)، الذي طوره شريدر بالتعاون مع شركة Ionis Pharmaceuticals.

استعادت امرأة شابة تلقت حقن العلاج منذ أواخر عام 2020 القدرة على المشي دون مساعدة والتنفس دون استخدام جهاز التنفس الصناعي، وكلاهما فقدته سابقًا بسبب التصلب الجانبي الضموري. لقد عاشت مع هذا المرض لفترة أطول من أي مريض آخر معروف بهذا الشكل اليافع من مرض Fus.

أما المريض الثاني، وهو رجل في منتصف الثلاثينيات من عمره، فلم تظهر عليه أي أعراض عندما بدأ العلاج، لكن اختبارات النشاط الكهربائي في عضلاته أظهرت احتمال ظهور الأعراض قريبا. وخلال ثلاث سنوات من العلاج المتواصل بالعقار التجريبي، لم تظهر على الرجل بعد أي أعراض لمرض FUS-ALS، كما تحسن النشاط الكهربائي غير الطبيعي في عضلاته.

بشكل عام، شهد المرضى في السلسلة انخفاضًا بنسبة تصل إلى 83% في بروتين يسمى ضوء الخيط العصبي، وهو مؤشر حيوي لتلف الأعصاب، بعد ستة أشهر من العلاج.

يقول شريدر: "تُظهِر هذه الإجابات أننا إذا تدخلنا مبكرًا بما فيه الكفاية وتابعنا الهدف الصحيح في الوقت المناسب، فمن الممكن ليس فقط إبطاء تطور المرض، بل أيضًا عكس بعض الخسائر الوظيفية". "إنه أيضًا مثال رائع للطب الدقيق والتطور العلاجي المبني على العلم وفهم بيولوجيا المرض."

على الرغم من أن معظم المرضى الآخرين الذين ظهرت عليهم الأعراض في السلسلة لم ينجوا من مرضهم العدواني، قال شايندر: "يبدو أن البعض استفاد من العلاج. تباطأ تطور مرضهم وعاشوا حياة أطول نتيجة لذلك".

وأظهرت سلسلة الحالات أيضًا أن الدواء كان آمنًا وجيد التحمل، مع عدم وجود آثار سلبية خطيرة تتعلق بالدواء.

وبعد رؤية النتائج من أول هؤلاء المرضى، التزمت شركة Ionis Pharmaceuticals برعاية تجربة سريرية عالمية للدواء، بقيادة شريدر، وهي جارية الآن.

وقال شريدر: "نحن الآن ننتظر بفارغ الصبر هذه النتائج، والتي نأمل أن تؤدي إلى موافقة أوليفنرسن".

القصة وراء أوليفنيرسن

بدأ تطوير عقار ulefnersen كمحاولة لمساعدة مريض واحد وتطور إلى تجربة سريرية واسعة النطاق يمكن أن تساعد العديد من المرضى الذين يعانون من هذا الشكل العدواني من مرض التصلب الجانبي الضموري.

اختبر شريدر العلاج لأول مرة قبل ست سنوات على مريض من ولاية أيوا، يُدعى جاسي هيرمستاد، الذي توفي توأمه المتطابق بسبب المرض قبل سنوات. عمل شريدر مع شركة Ionis Pharmaceuticals لتطوير دواء، لم يتم اختباره على البشر مطلقًا، والذي يمكن أن يبطئ تطور أعراض Jaci.

كان لديه سبب وجيه للاعتقاد بأن الدواء قد ينجح. قبل بضع سنوات فقط، أظهر بحثه على الفئران أن طفرات FUS تجعل الخلايا تنتج بروتينات سامة للخلايا العصبية الحركية. تشير النتائج إلى أن تقليل مستويات بروتينات FUS السامة قد يمنع أو يؤخر ظهور وتطور مرض التصلب الجانبي الضموري.

يعتقد شريدر أن الدواء يمكن أن يكون وسيلة قوية لتقليل بروتينات FUS. يعد هذا الدواء جزءًا من فئة ناشئة وواعدة للغاية تستخدم قطعًا قصيرة من الحمض النووي تسمى أليغنوكليوتيدات مضادة للحساسية، أو ASOS، لإسكات جينات معينة ووقف إنتاج البروتينات التي تشفرها.

تم تصميم Ulefnersen لإسكات جين FUS وتقليل إنتاج بروتينات FUS السامة والعادية. يقول شريدر: "نظرًا لأننا وجدنا أيضًا أن الخلايا العصبية الناضجة تتحمل انخفاضًا في بروتين FUS الطبيعي، فقد وفرت دراساتنا الأساس المنطقي لعلاج مرضى FUS-ALS بهذا الدواء".

في عام 2019، طلب شريدر من إدارة الغذاء والدواء الإذن لإدارة دواء Ulefnersen Jaci من خلال برنامج الوصول الموسع، والذي يُطلق عليه أحيانًا "الاستخدام الرحيم".

منذ ذلك الحين، تم علاج ما لا يقل عن 25 مريضًا باستخدام عقار أوليفنرسن (في الأصل Jacifusen لصالح Jaci Hermstad) في برامج الوصول الموسعة، بما في ذلك عشرات المرضى الموصوفين في مقالة لانسيت.

مصادر: