Το πειραματικό φάρμακο ALS παρουσιάζει πρωτοφανή ανάκαμψη σε ορισμένους ασθενείς

Το πειραματικό φάρμακο ALS παρουσιάζει πρωτοφανή ανάκαμψη σε ορισμένους ασθενείς

Όταν ο νευρολόγος και επιστήμονας από την Κολούμπια, Neil Shreider, μιλά στους ασθενείς του με ALS που προσέρχονται για πειραματικές θεραπείες, είναι απεριόριστα ειλικρινής. "Οι ασθενείς πάντα με ρωτούν: "Τι μπορώ να ελπίζω να βγω από αυτό; λέει ο Shreider. Και πάντα λέω στις περισσότερες κλινικές δοκιμές ότι μπορούμε να επιβραδύνουμε την ασθένεια ή ίσως ακόμη και να σταματήσουμε την εξέλιξη".

Ήταν λοιπόν μεγάλη έκπληξη όταν ορισμένοι από τους ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία με μια πειραματική θεραπεία με το φάρμακο Α που προέκυψε από τις ερευνητικές προσπάθειες του Shreider.

Κατά τη δοκιμή νέων φαρμάκων για ALS, δεν αναμένουμε κλινική βελτίωση. Αυτό που έχουμε δει σε έναν ασθενή είναι μια πραγματικά άνευ προηγουμένου λειτουργική ανάκαμψη. Είναι εκπληκτικό και βαθιά κίνητρο για εμάς, την ερευνητική κοινότητα της ALS, αλλά και την κοινότητα των ασθενών με ALS. "

Neil Shreider, νευρολόγος και επιστήμονας της Κολούμπια

Αξιοσημείωτες ιστορίες επιτυχίας

Δεδομένα από 12 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με τη νέα θεραπεία για μια σπάνια μορφή ALS που προκαλείται από μια γενετική μετάλλαξη σε ένα γονίδιοΦασαρία-παρουσιάστηκαν σε μια σειρά περιπτώσεων που δημοσιεύτηκε διαδικτυακά από την Shreiderτο Lancet.

Αν και αυτές οι γονιδιακές μεταλλάξεις αντιπροσωπεύουν μόνο το 1% έως 2% των περιπτώσεων ALS, προκαλούν μερικές από τις πιο επιθετικές μορφές ALS που ξεκινούν σε εφήβους και νεαρούς ενήλικες. Σε ασθενείς με αυτές τις μεταλλάξεις, τοξικές πρωτεΐνες FUS συσσωρεύονται στους κινητικούς νευρώνες, ελέγχοντας τους μύες του ασθενούς και τελικά σκοτώνουν τους νευρώνες.

Δύο από τους ασθενείς στη δημοσιευμένη σειρά περιπτώσεων είχαν μια αξιοσημείωτη ανταπόκριση στην πειραματική θεραπεία, το ulefnersen (παλαιότερα γνωστό ως Jacifusen), που αναπτύχθηκε από τη Shreider σε συνεργασία με την Ionis Pharmaceuticals.

Μια νεαρή γυναίκα που έλαβε ενέσεις της θεραπείας από τα τέλη του 2020, ανέκτησε την ικανότητα να περπατά χωρίς βοήθεια και να αναπνέει χωρίς τη χρήση αναπνευστήρα, και οι δύο είχαν προηγουμένως χαθεί από ALS. Έχει ζήσει με αυτήν την ασθένεια περισσότερο από οποιονδήποτε άλλο γνωστό ασθενή με αυτή τη νεανική μορφή Fus.

Ο δεύτερος ασθενής, ένας άνδρας γύρω στα 30, ήταν ασυμπτωματικός όταν ξεκίνησε η θεραπεία, αλλά οι δοκιμές ηλεκτρικής δραστηριότητας στους μυς του έδειξαν ότι τα συμπτώματα ήταν πιθανό να εμφανιστούν σύντομα. Σε τρία χρόνια συνεχούς θεραπείας με το πειραματικό φάρμακο, ο άνδρας δεν έχει ακόμη αναπτύξει συμπτώματα FUS-ALS και η μη φυσιολογική ηλεκτρική δραστηριότητα στους μυς του έχει βελτιωθεί.

Συνολικά, οι ασθενείς της σειράς παρουσίασαν έως και 83% μειώσεις σε μια πρωτεΐνη που ονομάζεται neurofilament light, ένας βιοδείκτης νευρικής βλάβης, μετά από έξι μήνες θεραπείας.

«Αυτές οι απαντήσεις δείχνουν ότι εάν επέμβουμε αρκετά νωρίς και επιδιώξουμε τον σωστό στόχο τη σωστή στιγμή, είναι δυνατό όχι μόνο να επιβραδύνουμε την εξέλιξη της νόσου αλλά και να αντιστρέψουμε ορισμένες από τις λειτουργικές απώλειες», λέει ο Shreider. «Είναι επίσης ένα υπέροχο παράδειγμα ιατρικής ακριβείας και θεραπευτικής ανάπτυξης που βασίζεται στην επιστήμη και στην κατανόηση της βιολογίας της νόσου».

Αν και οι περισσότεροι από τους άλλους συμπτωματικούς ασθενείς της σειράς δεν επέζησαν από την επιθετική τους νόσο, ο Shineider είπε, "Μερικοί φάνηκαν να επωφελούνται από τη θεραπεία. Η εξέλιξη της νόσου τους επιβραδύνθηκε και ως αποτέλεσμα έζησαν περισσότερο."

Η σειρά περιπτώσεων έδειξε επίσης ότι το φάρμακο ήταν ασφαλές και καλά ανεκτό, χωρίς σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με το φάρμακο.

Αφού είδε τα αποτελέσματα από τον πρώτο από αυτούς τους ασθενείς, η Ionis Pharmaceuticals δεσμεύτηκε να χρηματοδοτήσει μια παγκόσμια κλινική δοκιμή του φαρμάκου, με επικεφαλής τον Shreider και τώρα σε εξέλιξη.

"Τώρα περιμένουμε με ανυπομονησία αυτά τα αποτελέσματα, τα οποία ελπίζουμε να οδηγήσουν στην έγκριση του Ulefnersen", είπε ο Shreider.

Η ιστορία πίσω από τον Ulefnersen

Η ανάπτυξη του ulefnersen ξεκίνησε ως μια προσπάθεια να βοηθήσει έναν μόνο ασθενή και έχει εξελιχθεί σε μια κλινική δοκιμή πλήρους κλίμακας που θα μπορούσε να βοηθήσει πολλούς ασθενείς με αυτή την επιθετική μορφή ALS.

Ο Shreider δοκίμασε για πρώτη φορά τη θεραπεία πριν από έξι χρόνια σε έναν ασθενή της Αϊόβα, τον Jaci Hermstad, του οποίου το πανομοιότυπο δίδυμο είχε πεθάνει από την ασθένεια χρόνια πριν. Ο Shreider συνεργάστηκε με την Ionis Pharmaceuticals για να αναπτύξει ένα φάρμακο, που δεν δοκιμάστηκε ποτέ σε ανθρώπους, το οποίο θα μπορούσε να επιβραδύνει την εξέλιξη των συμπτωμάτων του Jaci.

Είχε καλό λόγο να πιστεύει ότι το φάρμακο μπορεί να λειτουργήσει. Μόλις λίγα χρόνια νωρίτερα, η έρευνά του σε ποντίκια έδειξε ότι οι μεταλλάξεις FUS προκαλούν τα κύτταρα να παράγουν πρωτεΐνες που είναι τοξικές για τους κινητικούς νευρώνες. Τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι η μείωση των επιπέδων των τοξικών πρωτεϊνών FUS μπορεί να αποτρέψει ή να καθυστερήσει την εμφάνιση και την εξέλιξη της ALS.

Ο Shreider πίστευε ότι το φάρμακο θα μπορούσε να είναι ένας ισχυρός τρόπος για τη μείωση των πρωτεϊνών FUS. Το φάρμακο είναι μέρος μιας αναδυόμενης και πολλά υποσχόμενης κατηγορίας που χρησιμοποιεί μικρά κομμάτια DNA που ονομάζονται αντιπληροφοριακά ολιγονουκλεοτίδια ή ASOS, για να αποσιωπήσει συγκεκριμένα γονίδια και να σταματήσει την παραγωγή των πρωτεϊνών που κωδικοποιούν.

Το Ulefnersen έχει σχεδιαστεί για να αποσιωπά το γονίδιο FUS και να μειώνει την παραγωγή τοξικών και φυσιολογικών πρωτεϊνών FUS. «Επειδή ανακαλύψαμε επίσης ότι οι ώριμοι νευρώνες ανέχονται μια μείωση της φυσιολογικής πρωτεΐνης FUS, οι μελέτες μας παρείχαν το σκεπτικό για τη θεραπεία ασθενών με FUS-ALS με αυτό το φάρμακο», λέει ο Shreider.

Το 2019, ο Shreider ζήτησε από τον FDA άδεια για τη διαχείριση του Ulefnersen Jaci μέσω του προγράμματος διευρυμένης πρόσβασης, που μερικές φορές ονομάζεται «παρηγορητική χρήση».

Έκτοτε, τουλάχιστον 25 ασθενείς έχουν λάβει θεραπεία με ulefnersen (αρχικά Jacifusen για Jaci Hermstad) σε προγράμματα διευρυμένης πρόσβασης, συμπεριλαμβανομένων των δώδεκα ασθενών που περιγράφονται στο άρθρο του Lancet.

Πηγές: