El fármaco experimental para la ELA muestra una recuperación sin precedentes en algunos pacientes

El fármaco experimental para la ELA muestra una recuperación sin precedentes en algunos pacientes

Cuando el neurólogo y científico de Columbia Neil Shreider habla con sus pacientes de ELA que se presentan para recibir terapias experimentales, es resueltamente honesto. "Los pacientes siempre me preguntan: '¿Qué puedo esperar obtener de esto?', dice Shreider. Y yo siempre digo en la mayoría de los ensayos clínicos que podemos retardar la enfermedad o incluso detener su progresión".

Por eso fue una gran sorpresa cuando algunos de los pacientes fueron tratados con una terapia experimental con el Medicamento A que resultó de los esfuerzos de investigación de Shreider.

Cuando se prueban nuevos medicamentos para la ELA, no esperamos una mejora clínica. Lo que hemos visto en un paciente es una recuperación funcional verdaderamente sin precedentes. Es sorprendente y profundamente motivador para nosotros, la comunidad de investigación de ELA, pero también para la comunidad de pacientes de ELA. “

Neil Shreider, neurólogo y científico de Columbia

Historias de éxito notables

Datos de 12 pacientes tratados con la nueva terapia para una forma rara de ELA causada por una mutación genética en un genEscándalo-fueron presentados en una serie de casos publicada en línea por Shreiderla lanceta.

Aunque estas mutaciones genéticas representan sólo del 1% al 2% de los casos de ELA, causan algunas de las formas más agresivas de ELA que comienzan en adolescentes y adultos jóvenes. En pacientes con estas mutaciones, las proteínas FUS tóxicas se acumulan en las neuronas motoras, controlando los músculos del paciente y eventualmente matando las neuronas.

Dos de los pacientes de la serie de casos publicada tuvieron una respuesta notable a la terapia experimental, ulefnersen (anteriormente conocida como Jacifusen), desarrollada por Shreider en colaboración con Ionis Pharmaceuticals.

Una mujer joven que recibió inyecciones de la terapia desde finales de 2020 recuperó la capacidad de caminar sin ayuda y respirar sin el uso de un ventilador, ambas cosas previamente perdidas a causa de la ELA. Ha vivido con esta enfermedad más tiempo que cualquier otro paciente conocido con esta forma juvenil de Fus.

El segundo paciente, un hombre de unos 30 años, estaba asintomático cuando comenzó el tratamiento, pero las pruebas de actividad eléctrica en sus músculos mostraron que los síntomas probablemente aparecerían pronto. En tres años de tratamiento continuo con el fármaco experimental, el hombre aún no ha desarrollado ningún síntoma de FUS-ELA y la actividad eléctrica anormal en sus músculos ha mejorado.

En general, los pacientes de la serie experimentaron reducciones de hasta un 83% en una proteína llamada luz de neurofilamento, un biomarcador de daño nervioso, después de seis meses de tratamiento.

"Estas respuestas muestran que si intervenimos lo suficientemente temprano y perseguimos el objetivo correcto en el momento adecuado, es posible no sólo frenar la progresión de la enfermedad sino también revertir algunas de las pérdidas funcionales", dice Shreider. "También es un maravilloso ejemplo de medicina de precisión y desarrollo terapéutico basado en la ciencia y la comprensión de la biología de la enfermedad".

Aunque la mayoría de los otros pacientes sintomáticos de la serie no sobrevivieron a su agresiva enfermedad, dijo Shineider, "algunos parecieron beneficiarse del tratamiento. La progresión de su enfermedad se desaceleró y, como resultado, vivieron vidas más largas".

La serie de casos también mostró que el fármaco era seguro y bien tolerado, sin eventos adversos graves relacionados con el fármaco.

Después de ver los resultados del primero de estos pacientes, Ionis Pharmaceuticals se comprometió a patrocinar un ensayo clínico global del fármaco, dirigido por Shreider y que ahora está en marcha.

"Ahora esperamos con impaciencia estos resultados, que esperamos conduzcan a la aprobación de Ulefnersen", dijo Shreider.

La historia detrás de Ulefnersen

El desarrollo de ulefnersen comenzó como un esfuerzo por ayudar a un solo paciente y ha evolucionado hasta convertirse en un ensayo clínico a gran escala que podría ayudar a muchos pacientes con esta forma agresiva de ELA.

Shreider probó por primera vez la terapia hace seis años en una paciente de Iowa, Jaci Hermstad, cuyo gemelo idéntico había muerto a causa de la enfermedad años antes. Shreider trabajó con Ionis Pharmaceuticals para desarrollar un fármaco, nunca probado en humanos, que podría retardar la progresión de los síntomas de Jaci.

Tenía buenas razones para creer que el medicamento podría funcionar. Sólo unos años antes, su investigación en ratones demostró que las mutaciones FUS hacen que las células produzcan proteínas que son tóxicas para las neuronas motoras. Los resultados sugieren que la reducción de los niveles de proteínas FUS tóxicas puede prevenir o retrasar la aparición y progresión de la ELA.

Shreider creía que el fármaco podría ser una forma poderosa de reducir las proteínas FUS. El fármaco forma parte de una clase emergente y muy prometedora que utiliza fragmentos cortos de ADN llamados oligonucleótidos antisentido (ASOS) para silenciar genes específicos y detener la producción de las proteínas que codifican.

Ulefnersen está diseñado para silenciar el gen FUS y reducir la producción de proteínas FUS tóxicas y normales. "Debido a que también descubrimos que las neuronas maduras toleran una reducción en la proteína FUS normal, nuestros estudios proporcionaron la justificación para tratar a los pacientes con FUS-ELA con este medicamento", dice Shreider.

En 2019, Shreider pidió permiso a la FDA para administrar Ulefnersen Jaci a través del programa de acceso ampliado, a veces llamado “uso compasivo”.

Desde entonces, al menos 25 pacientes han sido tratados con ulefnersen (originalmente Jacifusen para Jaci Hermstad) en programas de acceso ampliado, incluida la docena de pacientes descritos en el artículo de Lancet.

Fuentes: