Eksperimentaalne ALS-ravim näitab mõnel patsiendil enneolematut paranemist

Eksperimentaalne ALS-ravim näitab mõnel patsiendil enneolematut paranemist

Kui Columbia neuroloog ja teadlane Neil Shreider räägib oma ALS-i patsientidega, kes kavatsevad katsetada ravi, on ta vankumatult aus. "Patsiendid küsivad minult alati:" Mida ma saan sellest loota? Shreider ütleb. Ja ma ütlen enamikus kliinilistes uuringutes alati, et saame haigust aeglustada või isegi selle progresseerumist peatada.

Seega oli suur üllatus, kui mõnda patsienti raviti eksperimentaalse A-ravimiraviga, mis tulenes Shreideri uurimistööst.

Uute ALS-i ravimite testimisel ei oota me kliinilist paranemist. See, mida oleme ühel patsiendil näinud, on tõeliselt enneolematu funktsionaalne taastumine. See on üllatav ja sügavalt motiveeriv meile, ALS-i teadlaskonnale, aga ka ALS-i patsientide kogukonnale. “

Neil Shreider, neuroloog ja Columbia teadlane

Märkimisväärsed edulood

Andmed 12 patsiendi kohta, keda raviti uudse raviga ALS-i haruldase vormi jaoks, mis on põhjustatud geeni geneetilisest mutatsioonistKära- esitati Shreideri veebis avaldatud juhtumite sarjasLancet.

Kuigi need geenimutatsioonid moodustavad vaid 1–2% ALS-i juhtudest, põhjustavad need ALS-i kõige agressiivsemaid vorme, mis algavad noorukitel ja noortel täiskasvanutel. Nende mutatsioonidega patsientidel kogunevad motoorsetes neuronites toksilised FUS-valgud, mis kontrollivad patsiendi lihaseid ja lõpuks tapavad neuroneid.

Kahel avaldatud juhtumiseeria patsiendil oli Shreideri koostöös Ionis Pharmaceuticalsiga välja töötatud eksperimentaalne ravi ulefnersen (varem tuntud kui Jacifusen) märkimisväärne vastus.

Noor naine, kes on saanud 2020. aasta lõpust ravisüste, taastas võime kõndida ilma abita ja hingata ilma ventilaatorit kasutamata, mõlemad olid varem ALS-i tõttu kadunud. Ta on selle haigusega elanud kauem kui ükski teine ​​teadaolev Fusi juveniilse vormiga patsient.

Teine patsient, 30ndate aastate keskel, oli ravi alustades asümptomaatiline, kuid tema lihaste elektrilise aktiivsuse testid näitasid, et sümptomid ilmnevad tõenäoliselt peagi. Kolm aastat kestnud pidevat ravi eksperimentaalravimiga ei ole mehel FUS-ALS-i sümptomeid veel tekkinud ning ebanormaalne elektriline aktiivsus tema lihastes on paranenud.

Üldiselt vähenes seeria patsientidel pärast kuuekuulist ravi valgu, mida nimetatakse neurofilamentvalguks, mis on närvikahjustuse biomarker, tase kuni 83%.

"Need vastused näitavad, et kui me sekkume piisavalt varakult ja järgime õiget eesmärki õigel ajal, on võimalik mitte ainult aeglustada haiguse progresseerumist, vaid ka pöörata tagasi mõned funktsionaalsed kaotused," ütleb Shreider. "See on ka suurepärane näide täppismeditsiinist ja terapeutilisest arengust, mis põhineb teadusel ja haiguse bioloogia mõistmisel."

Kuigi enamik teisi seeria sümptomaatilisi patsiente ei elanud oma agressiivset haigust üle, ütles Shineider: "Mõned näisid ravist kasu saavat. Nende haiguse progresseerumine aeglustus ja selle tulemusena elasid nad kauem."

Juhtumite seeria näitas ka, et ravim oli ohutu ja hästi talutav, ilma ravimiga seotud tõsiste kõrvaltoimeteta.

Pärast esimeste patsientide tulemuste nägemist otsustas Ionis Pharmaceuticals sponsoreerida Shreideri juhitud ja praegu käimasolevat ravimi ülemaailmset kliinilist uuringut.

"Nüüd ootame põnevusega neid tulemusi, mis loodetavasti viivad Ulefnerseni heakskiiduni," ütles Shreider.

Ulefnerseni taga olev lugu

Ulefnerseni väljatöötamine sai alguse püüdest aidata ühte patsienti ja on arenenud täiemahuliseks kliiniliseks uuringuks, mis võib aidata paljusid selle agressiivse ALS-i vormiga patsiente.

Shreider katsetas ravi esimest korda kuus aastat tagasi Iowa patsiendil Jaci Hermstadil, kelle identne kaksik oli aastaid varem sellesse haigusesse surnud. Shreider töötas koos Ionis Pharmaceuticalsiga välja ravimi, mida pole kunagi inimestel testitud ja mis võiks aeglustada Jaci sümptomite progresseerumist.

Tal oli põhjust arvata, et ravim võib mõjuda. Vaid paar aastat varem näitas tema uurimus hiirtel, et FUS-i mutatsioonid põhjustavad rakkudes motoorsete neuronite jaoks mürgiste valkude tootmist. Tulemused viitavad sellele, et toksiliste FUS-valkude taseme vähendamine võib ennetada või edasi lükata ALS-i tekkimist ja progresseerumist.

Shreider uskus, et ravim võib olla võimas viis FUS-valkude vähendamiseks. Ravim on osa arenevast ja paljutõotavast klassist, mis kasutab spetsiifiliste geenide vaigistamiseks ja nende kodeeritavate valkude tootmise peatamiseks lühikesi DNA tükke, mida nimetatakse antisenss-oligonukleotiidideks ehk ASOS-iks.

Ulefnersen on loodud FUS-i geeni vaigistamiseks ja toksiliste ja normaalsete FUS-valkude tootmise vähendamiseks. "Kuna leidsime ka, et küpsed neuronid taluvad normaalse FUS-valgu vähenemist, andsid meie uuringud põhjuse FUS-ALS-i patsientide ravimiseks selle ravimiga," ütleb Shreider.

2019. aastal küsis Shreider FDA-lt luba Ulefnersen Jaci manustamiseks laiendatud juurdepääsuprogrammi kaudu, mida mõnikord nimetatakse ka "kaastundlikuks kasutamiseks".

Sellest ajast alates on laiendatud juurdepääsuprogrammide raames ulefnerseniga (algselt Jacifusen Jaci Hermstadi jaoks) ravitud vähemalt 25 patsienti, sealhulgas kümmekond patsienti, mida on kirjeldatud Lanceti artiklis.

Allikad: