Eksperimentalni lijek za ALS pokazuje oporavak bez presedana kod nekih pacijenata

Eksperimentalni lijek za ALS pokazuje oporavak bez presedana kod nekih pacijenata

Kada neurolog i znanstvenik Neil Shreider s Columbie razgovara sa svojim pacijentima s ALS-om koji traže eksperimentalne terapije, on je nepokolebljivo iskren. "Pacijenti me uvijek pitaju: 'Čemu se mogu nadati da ću izvući iz ovoga?', kaže Shreider. A ja uvijek kažem u većini kliničkih ispitivanja da možemo usporiti bolest ili možda čak zaustaviti napredovanje. "

Stoga je bilo veliko iznenađenje kada su neki od pacijenata liječeni eksperimentalnom terapijom lijekom A koja je proizašla iz Shreiderovih istraživačkih napora.

Prilikom testiranja novih lijekova za ALS, ne očekujemo kliničko poboljšanje. Ono što smo vidjeli kod jednog pacijenta je doista neviđen funkcionalni oporavak. To je iznenađujuće i duboko motivirajuće za nas, istraživačku zajednicu ALS-a, ali i zajednicu pacijenata s ALS-om. “

Neil Shreider, neurolog i znanstvenik s Columbie

Izvanredne priče o uspjehu

Podaci od 12 pacijenata liječenih novom terapijom za rijedak oblik ALS-a uzrokovanog genetskom mutacijom u genustrka- predstavljeni su u seriji slučajeva koju je Shreider objavio onlineLancet.

Iako ove mutacije gena čine samo 1% do 2% slučajeva ALS-a, one uzrokuju neke od najagresivnijih oblika ALS-a koji počinju kod adolescenata i mladih odraslih osoba. U pacijenata s ovim mutacijama, toksični FUS proteini nakupljaju se u motornim neuronima, kontrolirajući mišiće pacijenta i na kraju ubijajući neurone.

Dva pacijenta u objavljenoj seriji slučajeva imala su izvanredan odgovor na eksperimentalnu terapiju, ulefnersen (ranije poznat kao Jacifusen), koju je razvio Shreider u suradnji s Ionis Pharmaceuticals.

Mlada žena koja je primala injekcije terapije od kraja 2020. vratila je sposobnost hodanja bez pomoći i disanja bez upotrebe respiratora, a oboje je prethodno izgubljeno zbog ALS-a. Živjela je s ovom bolešću dulje nego bilo koji drugi poznati pacijent s ovim juvenilnim oblikom Fusa.

Drugi pacijent, muškarac u srednjim 30-ima, bio je bez simptoma kada je počelo liječenje, ali testovi električne aktivnosti u njegovim mišićima pokazali su da će se simptomi vjerojatno uskoro pojaviti. U tri godine kontinuiranog liječenja eksperimentalnim lijekom, muškarac tek treba razviti simptome FUS-ALS-a, a abnormalna električna aktivnost u njegovim mišićima se poboljšala.

Sveukupno, pacijenti u seriji iskusili su do 83% smanjenja proteina zvanog neurofilamentna svjetlost, biomarkera oštećenja živaca, nakon šest mjeseci liječenja.

"Ovi odgovori pokazuju da ako interveniramo dovoljno rano i slijedimo pravu metu u pravo vrijeme, moguće je ne samo usporiti napredovanje bolesti, već i preokrenuti neke od funkcionalnih gubitaka", kaže Shreider. "To je također prekrasan primjer precizne medicine i terapeutskog razvoja temeljenog na znanosti i razumijevanju biologije bolesti."

Iako većina ostalih simptomatskih pacijenata u nizu nije preživjela svoju agresivnu bolest, Shineider je rekao: "Čini se da su neki imali koristi od liječenja. Napredovanje njihove bolesti se usporilo i kao rezultat toga živjeli su dulje."

Serija slučajeva također je pokazala da je lijek siguran i da se dobro podnosi, bez ozbiljnih nuspojava povezanih s lijekom.

Nakon što su vidjeli rezultate kod prvih ovih pacijenata, Ionis Pharmaceuticals obvezao se sponzorirati globalno kliničko ispitivanje lijeka, koje je vodio Shreider i koje je sada u tijeku.

"Sada željno iščekujemo ove rezultate, za koje se nadamo da će dovesti do odobrenja Ulefnersena", rekao je Shreider.

Priča iza Ulefnersena

Razvoj ulefnersena započeo je kao pokušaj pomoći jednom pacijentu i razvio se u sveobuhvatno kliničko ispitivanje koje bi moglo pomoći mnogim pacijentima s ovim agresivnim oblikom ALS-a.

Shreider je prvi put testirao terapiju prije šest godina na pacijentu iz Iowe, Jaci Hermstad, čiji je jednojajčani blizanac umro od bolesti godinama prije. Shreider je radio s Ionis Pharmaceuticals na razvoju lijeka, koji nikada nije testiran na ljudima, a koji bi mogao usporiti napredovanje Jacijevih simptoma.

Imao je dobar razlog vjerovati da bi lijek mogao djelovati. Samo nekoliko godina ranije, njegovo istraživanje na miševima pokazalo je da FUS mutacije uzrokuju stanice da proizvode proteine ​​koji su toksični za motorne neurone. Rezultati sugeriraju da smanjenje razine toksičnih FUS proteina može spriječiti ili odgoditi pojavu i napredovanje ALS-a.

Shreider je vjerovao da bi lijek mogao biti moćan način za smanjenje FUS proteina. Lijek je dio nove i vrlo obećavajuće klase koja koristi kratke dijelove DNK zvane antisense oligonukleotidi, ili ASOS, za utišavanje specifičnih gena i zaustavljanje proizvodnje proteina koje kodiraju.

Ulefnersen je dizajniran da utiša FUS gen i smanji proizvodnju toksičnih i normalnih FUS proteina. "Budući da smo također otkrili da zreli neuroni toleriraju smanjenje normalnog proteina FUS-a, naše su studije dale obrazloženje za liječenje pacijenata s FUS-ALS-om ovim lijekom", kaže Shreider.

Godine 2019. Shreider je od FDA-e zatražio dopuštenje za primjenu Ulefnersen Jaci kroz program proširenog pristupa, koji se ponekad naziva i "suosjećajna uporaba".

Od tada je najmanje 25 pacijenata liječeno ulefnersenom (izvorno Jacifusen za Jaci Hermstad) u programima proširenog pristupa, uključujući desetak pacijenata opisanih u članku Lanceta.

Izvori: