Experimenteel ALS-medicijn laat bij sommige patiënten een ongekend herstel zien

Experimenteel ALS-medicijn laat bij sommige patiënten een ongekend herstel zien

Wanneer neuroloog en wetenschapper Neil Shreider uit Columbia spreekt met zijn ALS-patiënten die naar voren komen voor experimentele therapieën, is hij onverschrokken eerlijk. "Patiënten vragen mij altijd: 'Wat kan ik hieruit hopen te halen?' zegt Shreider. En in de meeste klinische onderzoeken zeg ik altijd dat we de ziekte kunnen vertragen of misschien zelfs de progressie kunnen stoppen. '

Het kwam dus als een grote verrassing toen sommige patiënten werden behandeld met een experimentele Drug A-therapie die het resultaat was van de onderzoeksinspanningen van Shreider.

Bij het testen van nieuwe medicijnen voor ALS verwachten we geen klinische verbetering. Wat we bij één patiënt hebben gezien, is een werkelijk ongekend functioneel herstel. Het is verrassend en zeer motiverend voor ons, de ALS-onderzoeksgemeenschap, maar ook voor de gemeenschap van ALS-patiënten. “

Neil Shreider, neuroloog en Columbia-wetenschapper

Opmerkelijke succesverhalen

Gegevens van 12 patiënten die werden behandeld met de nieuwe therapie voor een zeldzame vorm van ALS, veroorzaakt door een genetische mutatie in een genDrukte-werden gepresenteerd in een casusreeks die online werd gepubliceerd door Shreiderde Lancet.

Hoewel deze genmutaties slechts 1% tot 2% van de ALS-gevallen vertegenwoordigen, veroorzaken ze enkele van de meest agressieve vormen van ALS die beginnen bij adolescenten en jonge volwassenen. Bij patiënten met deze mutaties hopen zich giftige FUS-eiwitten op in de motorneuronen, die de spieren van de patiënt controleren en uiteindelijk de neuronen doden.

Twee van de patiënten in de gepubliceerde casusreeks reageerden opmerkelijk op de experimentele therapie, ulefnersen (voorheen bekend als Jacifusen), ontwikkeld door Shreider in samenwerking met Ionis Pharmaceuticals.

Een jonge vrouw die sinds eind 2020 injecties van de therapie heeft gekregen, kan weer zonder hulp lopen en ademen zonder het gebruik van een beademingsapparaat, beide voorheen verloren gegaan door ALS. Zij heeft langer met deze ziekte geleefd dan welke andere bekende patiënt met deze juveniele vorm van Fus dan ook.

De tweede patiënt, een man van midden dertig, was asymptomatisch toen de behandeling begon, maar uit tests van de elektrische activiteit in zijn spieren bleek dat de symptomen waarschijnlijk snel zouden optreden. Na drie jaar ononderbroken behandeling met het experimentele medicijn heeft de man nog geen symptomen van FUS-ALS ontwikkeld en is de abnormale elektrische activiteit in zijn spieren verbeterd.

Over het geheel genomen ondervonden patiënten in de serie na zes maanden behandeling een afname van tot 83% in een eiwit dat neurofilamentlicht wordt genoemd, een biomarker voor zenuwbeschadiging.

“Deze antwoorden laten zien dat als we vroeg genoeg ingrijpen en op het juiste moment het juiste doel nastreven, het mogelijk is om niet alleen de progressie van de ziekte te vertragen, maar ook een deel van de functionele verliezen ongedaan te maken”, zegt Shreider. “Het is ook een prachtig voorbeeld van precisiegeneeskunde en therapeutische ontwikkeling gebaseerd op wetenschap en inzicht in de biologie van de ziekte.”

Hoewel de meeste andere symptomatische patiënten in de serie hun agressieve ziekte niet overleefden, zei Shineider: "Sommigen leken baat te hebben bij de behandeling. De progressie van hun ziekte vertraagde en als gevolg daarvan leefden ze langer."

Uit de casusreeksen bleek ook dat het medicijn veilig was en goed werd verdragen, zonder ernstige bijwerkingen die verband hielden met het medicijn.

Na het zien van de resultaten van de eerste van deze patiënten, heeft Ionis Pharmaceuticals zich ertoe verbonden een wereldwijde klinische proef met het medicijn te sponsoren, onder leiding van Shreider en die nu aan de gang is.

“Nu wachten we met spanning op deze resultaten, waarvan we hopen dat ze zullen leiden tot de goedkeuring van Ulefnersen,” zei Shreider.

Het verhaal achter Ulefnersen

De ontwikkeling van uefnersen begon als een poging om één enkele patiënt te helpen en is uitgegroeid tot een grootschalige klinische proef die veel patiënten met deze agressieve vorm van ALS zou kunnen helpen.

Shreider testte de therapie zes jaar geleden voor het eerst op een patiënt uit Iowa, Jaci Hermstad, wiens identieke tweeling jaren eerder aan de ziekte was overleden. Shreider werkte samen met Ionis Pharmaceuticals om een ​​medicijn te ontwikkelen, dat nooit op mensen is getest, en dat de progressie van Jaci's symptomen zou kunnen vertragen.

Hij had goede redenen om aan te nemen dat het medicijn zou kunnen werken. Nog maar een paar jaar eerder toonde zijn onderzoek bij muizen aan dat de FUS-mutaties ervoor zorgen dat cellen eiwitten produceren die giftig zijn voor motorneuronen. De resultaten suggereren dat het verminderen van de niveaus van toxische FUS-eiwitten het begin en de progressie van ALS kan voorkomen of vertragen.

Shreider geloofde dat het medicijn een krachtige manier zou kunnen zijn om FUS-eiwitten te verminderen. Het medicijn maakt deel uit van een opkomende en veelbelovende klasse die gebruik maakt van korte stukjes DNA, antisense-oligonucleotiden of ASOS genoemd, om specifieke genen tot zwijgen te brengen en de productie van de eiwitten waarvoor ze coderen te stoppen.

Ulefnersen is ontworpen om het FUS-gen tot zwijgen te brengen en de productie van toxische en normale FUS-eiwitten te verminderen. “Omdat we ook ontdekten dat volwassen neuronen een vermindering van het normale FUS-eiwit tolereren, leverden onze onderzoeken de reden voor de behandeling van FUS-ALS-patiënten met dit medicijn”, zegt Shreider.

In 2019 vroeg Shreider de FDA om toestemming om Ulefnersen Jaci toe te dienen via het uitgebreide toegangsprogramma, ook wel ‘compassionate use’ genoemd.

Sindsdien zijn minstens 25 patiënten behandeld met ulefnersen (oorspronkelijk Jacifusen voor Jaci Hermstad) in uitgebreide toegangsprogramma's, waaronder de twaalf patiënten die in het Lancet-artikel worden beschreven.

Bronnen: