Eksperimentelt ALS-legemiddel viser enestående bedring hos noen pasienter

Eksperimentelt ALS-legemiddel viser enestående bedring hos noen pasienter

Når Columbia-nevrolog og vitenskapsmann Neil Shreider snakker til sine ALS-pasienter som kommer frem for eksperimentelle terapier, er han urokkelig ærlig. "Pasienter spør meg alltid:" Hva kan jeg håpe å komme ut av dette? sier Shreider. Og jeg sier alltid i de fleste kliniske studier at vi kan bremse sykdommen eller kanskje stoppe progresjonen.

Så det kom som en stor overraskelse da noen av pasientene ble behandlet med en eksperimentell Drug A-terapi som et resultat av Shreiders forskningsinnsats.

Når vi tester nye legemidler for ALS, forventer vi ingen klinisk bedring. Det vi har sett hos en pasient er en virkelig enestående funksjonell bedring. Det er overraskende og dypt motiverende for oss, ALS-forskningsmiljøet, men også fellesskapet av ALS-pasienter. "

Neil Shreider, nevrolog og Columbia-forsker

Bemerkelsesverdige suksesshistorier

Data fra 12 pasienter behandlet med den nye terapien for en sjelden form for ALS forårsaket av en genetisk mutasjon i et genOppstyr-ble presentert i en case-serie publisert på nett av ShreiderLancet.

Selv om disse genmutasjonene utgjør bare 1 % til 2 % av ALS-tilfellene, forårsaker de noen av de mest aggressive formene for ALS som begynner hos ungdom og unge voksne. Hos pasienter med disse mutasjonene akkumuleres giftige FUS-proteiner i de motoriske nevronene, kontrollerer pasientens muskler og dreper til slutt nevronene.

To av pasientene i den publiserte caseserien hadde en bemerkelsesverdig respons på den eksperimentelle terapien, ulefnersen (tidligere kjent som Jacifusen), utviklet av Shreider i samarbeid med Ionis Pharmaceuticals.

En ung kvinne som har fått injeksjoner av terapien siden slutten av 2020, gjenvunnet evnen til å gå uten hjelp og puste uten bruk av respirator, begge tidligere tapt på grunn av ALS. Hun har levd med denne sykdommen lenger enn noen annen kjent pasient med denne juvenile formen av Fus.

Den andre pasienten, en mann i midten av 30-årene, var asymptomatisk da behandlingen startet, men tester av elektrisk aktivitet i musklene hans viste at symptomer sannsynligvis snart ville dukke opp. I løpet av tre år med kontinuerlig behandling med det eksperimentelle stoffet har mannen ennå ikke utviklet noen symptomer på FUS-ALS, og den unormale elektriske aktiviteten i musklene har blitt bedre.

Totalt sett opplevde pasienter i serien opptil 83 % reduksjon i et protein kalt neurofilament light, en biomarkør for nerveskade, etter seks måneders behandling.

"Disse svarene viser at hvis vi griper inn tidlig nok og forfølger riktig mål til rett tid, er det mulig å ikke bare bremse utviklingen av sykdommen, men også reversere noen av funksjonstapene," sier Shreider. "Det er også et fantastisk eksempel på presisjonsmedisin og terapeutisk utvikling basert på vitenskap og en forståelse av sykdommens biologi."

Selv om de fleste av de andre symptomatiske pasientene i serien ikke overlevde sin aggressive sykdom, sa Shineider: "Noen så ut til å ha nytte av behandlingen. Progresjonen av sykdommen deres ble bremset og de levde lengre liv som et resultat."

Kasusserien viste også at stoffet var trygt og godt tolerert, uten alvorlige bivirkninger relatert til stoffet.

Etter å ha sett resultater fra den første av disse pasientene, forpliktet Ionis Pharmaceuticals seg til å sponse en global klinisk utprøving av stoffet, ledet av Shreider og nå i gang.

"Nå venter vi spent på disse resultatene, som vi håper vil føre til godkjenning av Ulefnersen," sa Shreider.

Historien bak Ulefnersen

Utviklingen av ulefnersen begynte som et forsøk på å hjelpe en enkelt pasient og har utviklet seg til en fullskala klinisk studie som kan hjelpe mange pasienter med denne aggressive formen for ALS.

Shreider testet først terapien for seks år siden på en Iowa-pasient, Jaci Hermstad, hvis eneggede tvilling hadde dødd av sykdommen år før. Shreider jobbet med Ionis Pharmaceuticals for å utvikle et medikament, aldri testet på mennesker, som kunne bremse utviklingen av Jacis symptomer.

Han hadde god grunn til å tro at stoffet kunne virke. Bare noen få år tidligere viste forskningen hans på mus at FUS-mutasjonene får celler til å produsere proteiner som er giftige for motoriske nevroner. Resultatene tyder på at reduksjon av nivåer av toksiske FUS-proteiner kan forhindre eller forsinke utbruddet og progresjonen av ALS.

Shreider mente stoffet kunne være en kraftig måte å redusere FUS-proteiner på. Stoffet er en del av en fremvoksende og svært lovende klasse som bruker korte biter av DNA kalt antisense-oligonukleotider, eller ASOS, for å dempe spesifikke gener og stoppe produksjonen av proteinene de koder for.

Ulefnersen er designet for å dempe FUS-genet og redusere produksjonen av giftige og normale FUS-proteiner. "Fordi vi også fant at modne nevroner tolererer en reduksjon i normalt FUS-protein, ga våre studier begrunnelsen for å behandle FUS-ALS-pasienter med dette stoffet," sier Shreider.

I 2019 ba Shreider FDA om tillatelse til å administrere Ulefnersen Jaci gjennom programmet for utvidet tilgang, noen ganger kalt «medfølende bruk».

Siden den gang har minst 25 pasienter blitt behandlet med ulefnersen (opprinnelig Jacifusen for Jaci Hermstad) i utvidede tilgangsprogrammer, inkludert dusin pasienter beskrevet i Lancet-artikkelen.

Kilder: