Eksperymentalny lek na ALS wykazuje bezprecedensową poprawę u niektórych pacjentów

Eksperymentalny lek na ALS wykazuje bezprecedensową poprawę u niektórych pacjentów

Kiedy neurolog i naukowiec z Kolumbii, Neil Shreider, rozmawia ze swoimi pacjentami z ALS, którzy zgłaszają się na terapie eksperymentalne, jest niezachwianie szczery. „Pacjenci zawsze mnie pytają: «Co mogę dzięki temu osiągnąć? Mówi Shreider. W większości badań klinicznych zawsze powtarzam, że możemy spowolnić chorobę, a może nawet zatrzymać jej postęp.»

Zatem dużym zaskoczeniem było podanie niektórym pacjentom eksperymentalnej terapii lekiem A, będącej efektem wysiłków badawczych Shreidera.

Testując nowe leki na ALS, nie spodziewamy się poprawy klinicznej. To, co zaobserwowaliśmy u jednego pacjenta, to naprawdę bezprecedensowy powrót funkcjonalny. Jest to zaskakujące i głęboko motywujące dla nas, społeczności badawczej ALS, ale także społeczności pacjentów z ALS. „

Neil Shreider, neurolog i naukowiec z Kolumbii

Niezwykłe historie sukcesu

Dane pochodzące od 12 pacjentów leczonych nową terapią rzadkiej postaci ALS spowodowanej mutacją genetyczną w genieZamieszanie- zostały zaprezentowane w serii przypadków opublikowanej w Internecie przez ShreiderLancecie.

Chociaż te mutacje genów stanowią jedynie 1–2% przypadków ALS, powodują one jedne z najbardziej agresywnych postaci ALS, które rozpoczynają się u nastolatków i młodych dorosłych. U pacjentów z tymi mutacjami toksyczne białka FUS gromadzą się w neuronach ruchowych, kontrolując mięśnie pacjenta i ostatecznie zabijając neurony.

Dwóch pacjentów z opublikowanej serii przypadków wykazało niezwykłą reakcję na terapię eksperymentalną ulefnersen (wcześniej znaną jako Jacifusen), opracowaną przez Shreidera we współpracy z Ionis Pharmaceuticals.

Młoda kobieta, która od końca 2020 roku otrzymuje zastrzyki w ramach terapii, odzyskała zdolność chodzenia bez pomocy i oddychania bez użycia respiratora, obie choroby utraciły wcześniej z powodu ALS. Żyła z tą chorobą dłużej niż jakikolwiek inny znany pacjent z młodzieńczą postacią Fus.

Drugi pacjent, mężczyzna po trzydziestce, na początku leczenia nie miał żadnych objawów, ale badania aktywności elektrycznej jego mięśni wykazały, że objawy prawdopodobnie wkrótce się pojawią. W ciągu trzech lat ciągłego leczenia eksperymentalnym lekiem u mężczyzny nie wystąpiły jeszcze żadne objawy FUS-ALS, a nieprawidłowa aktywność elektryczna w jego mięśniach uległa poprawie.

Ogółem u pacjentów objętych tą serią po sześciu miesiącach leczenia zaobserwowano aż do 83% zmniejszenie poziomu białka zwanego światłem neurofilamentu, biomarkera uszkodzenia nerwów.

„Odpowiedzi te pokazują, że jeśli zainterweniujemy odpowiednio wcześnie i dążymy do osiągnięcia właściwego celu we właściwym czasie, możliwe jest nie tylko spowolnienie postępu choroby, ale także odwrócenie niektórych strat funkcjonalnych” – mówi Shreider. „To także wspaniały przykład medycyny precyzyjnej i rozwoju terapeutycznego opartego na nauce i zrozumieniu biologii choroby”.

Chociaż większość pozostałych pacjentów z objawami w tej serii nie przeżyła agresywnej choroby, Shineider stwierdził: „Wyglądało na to, że niektórzy odnieśli korzyść z leczenia. Postęp choroby zwolnił, w wyniku czego żyli dłużej”.

Seria przypadków wykazała również, że lek był bezpieczny i dobrze tolerowany, a jego stosowanie nie wiązało się z żadnymi poważnymi działaniami niepożądanymi.

Po zapoznaniu się z wynikami pierwszego z tych pacjentów, firma Ionis Pharmaceuticals zobowiązała się do sponsorowania globalnego badania klinicznego leku, prowadzonego przez Shreidera i obecnie trwającego.

„Teraz z niecierpliwością czekamy na te wyniki, które, mamy nadzieję, doprowadzą do zatwierdzenia Ulefnersena” – powiedział Shreider.

Historia Ulefnersena

Prace nad ulefnersenem rozpoczęły się od próby pomocy pojedynczemu pacjentowi i przekształciły się w pełnowymiarowe badanie kliniczne, które może pomóc wielu pacjentom cierpiącym na tę agresywną postać ALS.

Shreider po raz pierwszy przetestowała tę terapię sześć lat temu na pacjentce ze stanu Iowa, Jaci Hermstad, której identyczny bliźniak zmarł na tę chorobę wiele lat wcześniej. Shreider współpracował z Ionis Pharmaceuticals nad opracowaniem leku, nigdy nie testowanego na ludziach, który mógłby spowolnić postęp objawów Jaci.

Miał uzasadnione powody, by sądzić, że lek może zadziałać. Zaledwie kilka lat wcześniej jego badania na myszach wykazały, że mutacje FUS powodują, że komórki wytwarzają białka toksyczne dla neuronów ruchowych. Wyniki sugerują, że zmniejszenie poziomu toksycznych białek FUS może zapobiegać lub opóźniać wystąpienie i postęp ALS.

Shreider uważał, że lek może być skutecznym sposobem na redukcję białek FUS. Lek należy do nowej, bardzo obiecującej klasy leków, która wykorzystuje krótkie fragmenty DNA zwane oligonukleotydami antysensownymi (ang. antisense oligonukleotydy, ASOS) w celu wyciszenia określonych genów i zatrzymania produkcji kodowanych przez nie białek.

Ulefnersen ma na celu wyciszenie genu FUS i zmniejszenie produkcji toksycznych i normalnych białek FUS. „Ponieważ odkryliśmy również, że dojrzałe neurony tolerują redukcję prawidłowego białka FUS, nasze badania dostarczyły podstaw do leczenia tym lekiem pacjentów z FUS-ALS” – mówi Shreider.

W 2019 roku Shreider zwrócił się do FDA o pozwolenie na podawanie leku Ulefnersen Jaci w ramach programu rozszerzonego dostępu, zwanego czasem „współczującym użyciem”.

Od tego czasu co najmniej 25 pacjentów było leczonych ulefnersenem (pierwotnie Jacifusen dla Jaci Hermstad) w ramach programów rozszerzonego dostępu, w tym kilkunastu pacjentów opisanych w artykule w Lancecie.

Źródła: