Medicamento experimental para ELA mostra recuperação sem precedentes em alguns pacientes

Medicamento experimental para ELA mostra recuperação sem precedentes em alguns pacientes

Quando o neurologista e cientista de Columbia, Neil Shreider, fala com seus pacientes de ELA que estão se candidatando para terapias experimentais, ele é inabalavelmente honesto. "Os pacientes sempre me perguntam: 'O que posso esperar obter com isso? Shreider diz. E eu sempre digo na maioria dos ensaios clínicos que podemos retardar a doença ou talvez até interromper a progressão."

Por isso, foi uma grande surpresa quando alguns dos pacientes foram tratados com uma terapia experimental com a droga A, resultado dos esforços de pesquisa de Shreider.

Ao testar novos medicamentos para ELA, não esperamos melhora clínica. O que vimos num paciente é uma recuperação funcional verdadeiramente sem precedentes. É surpreendente e profundamente motivador para nós, a comunidade de investigação da ELA, mas também para a comunidade de pacientes com ELA. “

Neil Shreider, neurologista e cientista da Columbia

Histórias de sucesso notáveis

Dados de 12 pacientes tratados com a nova terapia para uma forma rara de ELA causada por uma mutação genética num geneconfusão-foram apresentados em uma série de casos publicada online pela Shreidera Lanceta.

Embora estas mutações genéticas representem apenas 1% a 2% dos casos de ELA, elas causam algumas das formas mais agressivas de ELA que começam em adolescentes e adultos jovens. Em pacientes com estas mutações, as proteínas FUS tóxicas acumulam-se nos neurónios motores, controlando os músculos do paciente e eventualmente matando os neurónios.

Dois dos pacientes na série de casos publicada tiveram uma resposta notável à terapia experimental, ulefnersen (anteriormente conhecida como Jacifusen), desenvolvida por Shreider em colaboração com a Ionis Pharmaceuticals.

Uma jovem que recebeu injeções da terapia desde o final de 2020 recuperou a capacidade de andar sem ajuda e de respirar sem o uso de ventilador, ambas anteriormente perdidas devido à ELA. Ela vive com esta doença há mais tempo do que qualquer outro paciente conhecido com esta forma juvenil de Fus.

O segundo paciente, um homem de 30 e poucos anos, estava assintomático quando o tratamento começou, mas testes de atividade elétrica em seus músculos mostraram que os sintomas provavelmente apareceriam em breve. Em três anos de tratamento contínuo com a droga experimental, o homem ainda não desenvolveu nenhum sintoma de FUS-ALS e a atividade elétrica anormal em seus músculos melhorou.

No geral, os pacientes da série experimentaram reduções de até 83% em uma proteína chamada neurofilamento leve, um biomarcador de lesão nervosa, após seis meses de tratamento.

“Estas respostas mostram que se intervirmos suficientemente cedo e perseguirmos o alvo certo no momento certo, é possível não só retardar a progressão da doença, mas também reverter algumas das perdas funcionais”, diz Shreider. “É também um exemplo maravilhoso de medicina de precisão e desenvolvimento terapêutico baseado na ciência e na compreensão da biologia da doença.”

Embora a maioria dos outros pacientes sintomáticos da série não tenha sobrevivido à doença agressiva, Shineider disse: "Alguns pareciam se beneficiar do tratamento. A progressão da doença diminuiu e, como resultado, eles viveram mais vidas".

A série de casos também mostrou que o medicamento era seguro e bem tolerado, sem eventos adversos graves relacionados ao medicamento.

Depois de ver os resultados do primeiro destes pacientes, a Ionis Pharmaceuticals comprometeu-se a patrocinar um ensaio clínico global do medicamento, liderado por Shreider e agora em curso.

“Agora aguardamos ansiosamente estes resultados, que esperamos que levem à aprovação de Ulefnersen”, disse Shreider.

A história por trás de Ulefnersen

O desenvolvimento do ulefnersen começou como um esforço para ajudar um único paciente e evoluiu para um ensaio clínico em grande escala que poderia ajudar muitos pacientes com esta forma agressiva de ELA.

Shreider testou a terapia pela primeira vez há seis anos em uma paciente de Iowa, Jaci Hermstad, cujo gêmeo idêntico havia morrido da doença anos antes. Shreider trabalhou com a Ionis Pharmaceuticals para desenvolver um medicamento, nunca testado em humanos, que pudesse retardar a progressão dos sintomas de Jaci.

Ele tinha boas razões para acreditar que a droga poderia funcionar. Apenas alguns anos antes, a sua investigação em ratos mostrou que as mutações do FUS fazem com que as células produzam proteínas que são tóxicas para os neurónios motores. Os resultados sugerem que a redução dos níveis de proteínas FUS tóxicas pode prevenir ou retardar o início e a progressão da ELA.

Shreider acreditava que a droga poderia ser uma forma poderosa de reduzir as proteínas FUS. A droga faz parte de uma classe emergente e altamente promissora que utiliza pequenos pedaços de DNA chamados oligonucleotídeos antisense, ou ASOS, para silenciar genes específicos e interromper a produção das proteínas que eles codificam.

O Ulefnersen foi desenvolvido para silenciar o gene FUS e reduzir a produção de proteínas FUS tóxicas e normais. “Como também descobrimos que os neurônios maduros toleram uma redução na proteína FUS normal, nossos estudos forneceram a justificativa para o tratamento de pacientes com ELA FUS com este medicamento”, diz Shreider.

Em 2019, Shreider pediu permissão ao FDA para administrar Ulefnersen Jaci por meio do programa de acesso expandido, às vezes chamado de “uso compassivo”.

Desde então, pelo menos 25 pacientes foram tratados com ulefnersen (originalmente Jacifusen para Jaci Hermstad) em programas de acesso expandido, incluindo a dúzia de pacientes descritos no artigo da Lancet.

Fontes: